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Chapter 7
Zusammenfassung
Zusammenfassung Chapter 7 __________________________________________________________________________
Dr. med. vet. Christiane D. Wrann:
Die Regulation der durch C5a-vermittelten Effekte auf die angeborenen Immunfunktionen bei experimentell induzierter Sepsis.
Sepsis ist eine äußerst schwere Erkrankung, die mit einem hohen Mortalitätsrisiko behaftet ist, da leider bis heute keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Trotz intensiver Forschungsbemühungen in den letzten Jahren ist die der Erkrankung zugrundeliegende Pathophysiologie immer noch weitgehend unverstanden. Allerdings mehren sich die Beweise, dass das Komplementspaltprodukt C5a, welches in großen Mengen in der Frühphase der Sepsis produziert wird, eine wichtige Rolle für viele schädigende Effekte spielt. Die Blockade von C5a selbst oder seinem C5a Rezeptor verbessert deutlich das Überleben von Nagern nach experimentell induzierter Sepsis. Es wurde weiterhin gezeigt, dass C5a in der Lage ist die angeborene Immunantwort zu beeinflussen, wie beispielsweise die Generierung von Entzündungsmediatoren oder die Immunfunktionen von neutrophilen Granulozyten, was letztlich zu einem Status der Immunsuppression führt. Neuere Studien weisen darauf hin, dass C5a die intrazelluläre Signaltransduktion in neutrophilen Granulozyten in vitro und in vivo während der Frühphase der Sepsis beeinflusst. Diese Beobachtung wäre eine mögliche Erklärung für die bereits oben erwähnte Suppression der angeborenen Immunfunktionen. Ziel dieser Studie war es, die Beteiligung verschiedener wichtiger intrazellulärer Signaltransduktionswege an der Regulation der C5a-vermittelten Effekte auf die angeborene Immunantwort bei experimentell induzierter Sepsis zu untersuchen.
Neuere Studien zeigen, dass der PI3K/Akt Signaltransduktionsweg wichtige, aber gegensätzliche Funktionen bei akuten und chronischen Entzündungen hat. Aus diesem Grund wollten wir die Effekte der Inhibition dieses Signaltransduktionsweges auf die angeborene Immunantwort in der Frühphase der Sepsis untersuchen. In C57/Bl6 Mäusen wurde mittels Caecumligation und Punktion (CLP) eine Sepsis induziert. Inhibition des PI3K Signalweges in vivo mit dem spezifischen PI3K Inhibitor
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LY429002 erhöhte deutlich die Mortalität bei diesen septischen Mäusen. Damit assoziiert war eine signifikante Erhöhung der Serumspiegel an TNFα, IL-6, MCP-1 und IL-10, ebenso wie eine erniedrigte Aktivität des Oxidative Burst in Blutphagozyten. Die PI3K Inhibition in vitro führte zu einem signifikanten Anstieg der TLR-4-vermittelten Produktion verschiedener proinflammatorischer Zytokine in kultivierten humanen neutrophilen Granulozyten. Der gegenteilige Effekt wurde bei peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) beobachtet. Oxidativer Burst und Phagozytose bei humanen neutrophilen Granulozyten als auch Monozyten waren nach einer Blockade der PI3K Aktivierung signifikant abgeschwächt. Außerdem resultierte eine PI3K Inhibition in einer verstärkten TLR-4-vermittelten Produktion von IL-1β and IL-8 in kultivierten humanen neutrophilen Granulozyten bei erfolgter Kostimulation mit C5a. Das C5a-vermittelte Priming des Oxidativen Burstes von neutrophilen Granulozyten und Monozyten als auch das C5a-vermittelte Priming der Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten war bei blockierter PI3K Aktivierung deutlich reduziert. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der PI3K/Akt Signaltransduktionsweg verschiedene C5a-vermittelte Effekte auf die angeborenen Immunfunktionen kontrolliert und insgesamt eine protektive Funktion während der Sepsis ausübt.
Ein effektives Priming des Oxidativen Burstes ist essentiell für die erfolgreiche Bekämpfung von eindringenden Keimen während der Frühphase der Sepsis. Daher haben wir die Beteiligung weiterer wichtiger Signaltransduktionswege, des ERK1/2, p38 MAPK, JNK und des PKC Signaltransduktionswege am C5a-vermittelten Priming des Oxidativen Burstes von humanen neutrophilen Granulozyten und Monozyten im Blut untersucht. Inhibition von ERK1/2 reduzierte deutlich das C5a-vermittelte Priming sowohl des E. coli- als auch des PMA-induzierten Oxidativen Burstes in Phagoyzten. Dagegen bewirkte die Inhibition von p38 MAPK nur eine Beeinträchtigung des C5a-vermittelten Primings des E. coli-induzierten Oxidativen Burstes. Andererseits führte eine Blockierung von PKC nur zu einer Verminderung des C5a-vermittelten Primings des PMA-induzierten Oxidativen Burstes. Nach ERK1/2 und p38 Inhibition war die Grundaktivität des Oxidativen Burstes sowohl bei
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E. coli- als auch bei PMA-Stimulation herabgesetzt. JNK-Inhibition hatte keine Wirkung weder auf die Grundaktivität des Oxidativen Burstes, noch auf das C5a-vermittelte Priming. Unsere Ergebnisse weisen auf eine Burstinduktor-spezifische Beteiligung des p38 MAPK- und PKC-Signalweges beim C5a-vermittelten Priming des Oxidativen Burst von neutrophilen Granulozyten und Monozyten hin. Im Gegensatz dazu scheint der ERK1/2 Signalweg eine generelle Bedeutung für das C5a-vermittelte Priming des Oxidativen Burstes von diesen Zellen zu haben, unabhängig vom Burst auslösenden Stimulus. Unsere Studie hat damit zum ersten Mal eine distinkte Beteiligung der ERK1/2-, p38- und PKC-Signalwege am C5a-induzierte Priming des Oxidativen Burstes in Phagozyten nachgewiesen.
Zusammenfassend hat unsere Studie gezeigt, dass der PI3K Signalweg einen protektiven Effekt während der Frühphase der Sepsis hat, indem er die C5a-vermittelte Aktivierung der angeborenen Immunfunktionen kontrolliert und dass die Signalwege ERK1/2, p38 und PKC differentiell am C5a-induzierten Priming des Oxidativen Burstes in Phagozyten beteiligt sind. Diese Ergebnisse gewähren neue Einblicke in die Pathophysiologie der Sepsis und identifizieren den PI3K/Akt Signalweg als einen neuen möglichen therapeutischen Angriffspunkt für die Behandlung von septischen Patienten.
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Appendix
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Appendix
Appendix
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Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die Dissertation „Regulation of C5a-mediated effects on innate immune functions during experimental sepsis“ selbständig verfasst habe. Bei der Anfertigung wurden folgende Hilfen Dritter in Anspruch genommen:
Ich habe keine entgeltliche Hilfe von Vermittlungs- bzw. Beratungsdiensten (Promotionsberater oder anderer Personen) in Anspruch genommen. Niemand hat von mir unmittelbar oder mittelbar entgeltliche Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen.
Ich habe die Dissertation an folgenden Institutionen angefertigt: Institut für Funktionelle und Angewandte Anatomie und Abteilung für Unfallchirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover.
Die Dissertation wurde bisher nicht für eine Prüfung oder Promotion oder für einen ähnlichen Zweck zur Beurteilung eingereicht.
Ich versichere, dass ich die vorstehenden Angaben nach bestem Wissen vollständig und der Wahrheit entsprechend gemacht habe.
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eigenhändige Unterschrift
Appendix
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Danksagung
Mein größter Dank gilt Prof. Dr. Niels Riedemann für die Überlassung dieses interessanten Themas, die hervorragende Ausbildung in wissenschaftlichen Arbeitstechniken und die wertvolle Unterstützung.
Ganz herzlich möchte ich mich bei Prof. Dr. Heike Nave für die Übernahme meiner Betreuung, ihren Einsatz und die Hilfestellung bei der Fertigstellung dieser Arbeit bedanken.
Bei Herrn Prof. Dr. Reinhard Pabst, dem Leiter des Institutes für Funktionelle und Angewandte Anatomie der MHH und Herrn Prof. Dr. Christian Krettek, dem Leiter der Klinik für Unfallchirurgie der MHH möchte ich für die freundliche Aufnahme in der Abteilung und für die Bereitstellung des Arbeitsplatzes bedanken.
Bei Frau Sigrid Faber für das große Engagement in diesem Ph.D. Programm und der hervorragenden Betreuung über die gesamte Zeit.
Bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft für die finanzielle Förderung diese Projektes und meiner Person.
Bei meinen Freunden und vor allem meinen Eltern, die durch vielfältige
„Hilfestellungen“ jedweder Art und uneingeschränkte Unterstützung, die ganz wesentlich zu der Verwirklichung der Dissertation beigetragen haben.
Und ganz besonders möchte ich mich bei denjenigen bedanken, die immer an mich geglaubt haben, auch wenn ich es nicht getan hab, und mir Rückhalt in schwierigen Situationen gegeben haben: Danke!