Die Entwicklung der Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonisten (kurz AT1
-Rezeptorantagonisten)geht auf die 1970-er und 80-er Jahre zurück. Die Stoffgruppe umfasst zurzeit sieben zugelassene Wirkstoffe (Losartan, Valsartan, Eprosartan, Irbesartan,
Candesartan, Telmisartan und Olmesartan), die sich durch eine hohe Affinität zum AT1 -Rezeptor, Bioverfügbarkeit nach peroraler Applikation und lange Wirkdauer auszeichnen. Sie weisen keine agonistische Wirkung auf.
Alle AT1-Rezeptorantagonisten besitzen eine Zulassung für die Indikation Essentielle
Hypertonie. Einige von ihnen (Losartan, Valsartan und Candesartan) haben die Zulassung für Chronische Herzinsuffizienz, sofern ACE-Hemmer nicht angewendet werden können.
Losartan und Irbesartan sind darüber hinaus zugelassen für die Therapie der Diabetischen Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes mellitus. Für Losartan wurde Mitte 2009 die Zulassung erweitert um die Indikation Primärprophylaxe des Schlaganfalls bei Hypertonikern mit EKG-dokumentierter LVH (linksventrikuläre Hypertrophie).
In Deutschland und allen anderen Europäischen Ländern gelten die Zulassungen für Patienten ab 18 Jahre. In den USA sind Losartan und Valsartan zugelassen für Kinder ab 6 Jahren mit Hypertonie.
Die wichtigsten klinischen Wirkungen der AT1-Rezeptorantagonisten sind eine
langanhaltende Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, Natriurese und Diurese, Verbesserung oder Verzögerung der Entwicklung einer LVH, Verzögerung des Fortschreitens einer Nephropathie und Schutz vor atherosklerotischen Prozessen. Fett- und Glucosestoffwechsel werden nicht negativ beeinflusst.
Bis jetzt gibt es keine systematische Untersuchung zur Eignung der AT1
-Rezeptorantagonisten bei Kindern. Außerdem fehlt es generell in der Pädiatrie an Methoden, um die Wirksamkeit von Medikamenten bei chronischen Erkrankungen mit langen Verläufen nachzuweisen.
Diese Arbeit untersucht erstmals die Frage nach der Wirksamkeit und Sicherheit der AT1 -Rezeptorantagonisten bei Kindern und Jugendlichen mit der Methode einer „Systematischen Übersichtsarbeit“ nach den Standards der Cochrane Collaboration.
Darüber hinaus wird eine Methode entwickelt und evaluiert (NIKI-Register), mit der es möglich wäre, in Zukunft neue Erkenntnisse über die Wirkungen von AT1
-Rezeptorantagonisten und anderen Medikamenten bei präterminalen chronischen Nierenerkrankungen im Kindesalter zu gewinnen.
SYSTEMATISCHE ÜBERSICHTSARBEIT:
Wirksamkeit und Sicherheit der Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonisten bei Kindern und Jugendlichen
Ziel der Untersuchung war, die Wirksamkeit und Sicherheit der Angiotensin-II-Rezeptor(Typ AT1)-Antagonisten bei Kindern und Jugendlichen mit Hypertonie und/oder verschiedenen Nierenerkrankungen zu untersuchen. Primäre Zielkriterien waren Blutdruck und Proteinurie.
Die systematische Literatursuche erfolgte in Medline, Embase, The Cochrane Library und BIOSIS Previews. Die Erstautoren von klinischen Studien und pharmazeutische Hersteller wurden mit der Bitte um weitere Literaturhinweise angeschrieben. In drei Journalen wurde eine Handsuche durchgeführt.
Ausgewählt wurden RCTs, nicht kontrollierte Studien und Fallreihen, in denen AT1
-Rezeptorantagonisten bei Kindern und Jugendlichen angewendet wurden. Einzelfallberichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) und embryotoxische Effekte wurden auch in die Untersuchung einbezogen.
In vier RCTs mit insgesamt 698 Patienten sank der mittlere systolische Blutdruck um 10.5 mm Hg (95 % Konfidenzintervall 9.8-11.2) und der mittlere diastolische Blutdruck um 6.4 mm Hg (95 % Konfidenzintervall 5.8-7.0).
In zwei RCTs und vier Fallreihen wurde eine Proteinurie um 30 % - 64 % (range) reduziert.
Daten zur Sicherheit der AT1-Rezeptorantagonisten bei Kindern und Jugendlichen waren vergleichbar mit Daten, die aus Erwachsenenstudien bekannt sind.
Die Endpunkte Blutdruck und Proteinurie sind sogenannte Surrogatparameter. Ihre Korrelation mit klinischen Endpunkten ist aber relativ gut belegt.
Die Evidenz dieser Ergebnisse beruht auf RCTs (Evidenzlevel I) für den Endpunkt Blutdruck und auf niedrigeren Evidenzleveln für den Endpunkt Proteinurie.
Bei Kindern mit chronischen Nierenerkrankungen sind RCTs aus verschiedenen Gründen kaum durchführbar. In diesen Fällen werden alternative Methoden gebraucht.
Register könnten hier in Zukunft zu mehr Evidenz beitragen.
REGISTERENTWURF:
Präterminale chronische Nierenerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen: „NIKI“-Register Ein nationales Register zur Erfassung von Kindern und Jugendlichen mit präterminalen chronischen Nierenerkrankungen soll die Möglichkeit bieten, die Kenntnisse über diese seltenen Erkrankungen zu erweitern und die Versorgung und Therapie der Kinder und Jugendlichen zu verbessern. Es handelt sich um ein Langzeitregister mit unbefristetem Follow-up.
Das Register berücksichtigt mehrere Fragestellungen simultan: die Epidemiologie (Inzidenz und Prävalenz), die unterschiedlichen Krankheitsverläufe, die Erforschung prognostischer Faktoren und eine Langzeitsurveillance der medikamentösen Therapien hinsichtlich der erwünschten und unerwünschten Wirkungen.
Das Register soll mit Therapieoptimierungsstudien für Subgruppen mit bestimmten Grunderkrankungen vernetzt werden.
Der Meldebogen für das Register wurde in einer Pilottestung mit 20 Patienten und zwei unabhängigen Bearbeitern evaluiert. Dabei zeigte sich, dass der Übereinstimmungsgrad in den Antworten der beiden Bearbeiter hoch war. Kritische Fragen (Diagnosen, Dosierung der Medikamente, Blutdruckmesswerte) sollen durch den Arzt beantwortet bzw. kontrolliert werden.
Eine kontinuierliche Sicherung der Datenqualität ist auf mehreren Ebenen erforderlich. Die Vollzähligkeit der Patientenerfassung, Vollständigkeit der erfassten Daten, die Plausibilität und Korrektheit der erfassten Daten wird durch geeignete Methoden gesichert.
Das Register wird unter voller Wahrung der jeweils gültigen Datenschutzbestimmungen und mit Beachtung der Datensicherheit geführt. Das Registerprotokoll sieht die Kontrolle durch eine Ethikkommission vor.
Der statistische Analyseplan wird im Voraus festgelegt. Bei nachträglichen Änderungen sind diese als solche kenntlich zu machen.
Als Sponsoren für das Register kommen Ministerien wie das BMBF (Bundesministerium für Bildung und Forschung), Pharmazeutische Hersteller und Fachgesellschaften in Frage.
Das Register benötigt eine wissenschaftliche Leitung, die aus zwei bis drei pädiatrischen Nephrologen, einem Statistiker und einem Epidemiologen besteht. Die Registerstelle, die an
die Datenbereinigung und das Monitoring. Außerdem ist die Einrichtung eines Data Monitoring Committee erforderlich, welches die Aufgabe hat, Meldungen über UAW zu bewerten.
Nur ein Zusammenspiel aus persönlichem Engagement der entsprechenden Fachärzte, aus gesundheitspolitischem Geschick der Initiatoren und aus wohlwollender Unterstützung von Instituten, Sponsoren, Eltern und Patienten kann den Erfolg des NIKI-Registers garantieren.
Im Sinne der Patienten wäre es höchst wünschenswert, ein Register wie das hier entworfene NIKI-Register einzuführen.