Neuronenkulturen aus Dorsalwurzelganglien von Maus und Ratte wurden in zahlreichen Gebieten der neurowissenschaftlichen Forschung als Modell verwendet, um molekulare Mechanismen der neurogenen Schmerzentstehung sowie die Ausbreitung verschiedener Viren und Prione zu charakterisieren. Mensch und Hund weisen im Hinblick auf Struktur und Organisation des zentralen und peripheren Nervensystems viele Parallelen auf. Zudem wurde in verschiedenen Studien gezeigt, dass insbesondere kanine Gliazellen mehr korrespondierende Eigenschaften zu humanen Gliazellen besitzen als aus Nagern isolierte gliale Zellen. Aufgrund spezies-spezifischer Stoffwechselwege, wie zum Beispiel der Degradation des GM1-Gangliosids (GM1), ist die Übertragbarkeit von Ergebnisse aus Studien an Nagern auf den Mensch limitiert. Die multiplen Einflüsse von GM1 auf das zentrale und periphere Nervensystem wurden unter Verwendung verschiedener Zellkultursysteme untersucht. Im Rahmen korrespondierender in vivo Studien wurde gezeigt, dass Alters-assoziierte Veränderungen des GM1-, nerve growth factor (NGF)- und/ oder fibroblast growth factor (FGF) 2- Metabolismus als modulierender oder sogar verursachender Faktor der Alzheimer- und Parkinson Erkrankung anzusehen sind. GM1 wurde, wenn auch nur bedingt, zur Therapie dieser mit Synapsen-Verlusten einhergehenden, neurodegenerativen Krankheiten eingesetzt. Die molekularen Mechanismen, die die erfolgreiche Applikation von GM1 erklären, sind bisher allerdings nur partiell erforscht. Aus diesem Grund stellt der Hund möglicherweise ein alternatives Modell zu Studien an Nagern dar, anhand dessen bisher nicht bekannte Effekte von GM1 untersucht werden können.
Es war daher Ziel dieser Studie, die in vitro und in vivo Expression von verschiedenen Struktur- und Funktionsproteinen in Neuronen und nicht-neuronalen Zellen des Dorsalwurzelganglions adulter Hunde mittels Licht- und Transmissionselektronenmikroskopie, Immunhistologie und Immunfluoreszenz zu charakterisieren. Darüber hinaus wurde untersucht, inwieweit die neurotrophen Faktoren GM1, NGF und FGF 2 dieses Expressionsmuster in vitro beeinflussen.
Zahlreiche kanine, gliale Satellitenzellen wiesen eine Ko-Expression von CNPase, GFAP und Vimentin auf. Glutaminsynthetase wurde im Gegensatz zu Maus und Ratte
lediglich in wenigen Zellen nachgewiesen. Darüber hinaus zeigten über 80% dieser glialen Zellen eine Expression von Sox2, was als Hinweis auf mögliche Stammzelleigenschaften zu interpretieren ist. Zudem verstärkten diese Zellen in Ko-Kultur mit Neuronen aus dem Dorsalwurzelganglion das Neuritenwachstum.
Aufgrund dieser Beobachtungen ist anzunehmen, dass gliale Satellitenzellen möglicherweise eine bisher nicht näher untersuchte Zellpopulation mit Stammzelleigenschaften darstellen.
Unter Einfluss der neurotrophen Faktoren GM1, NGF und FGF2 stellte sich in nicht neuronalen Zellen in vitro eine Änderung des Expressionsmusters sowie der Zellmorphologie dar. Zellen, die in GM1 supplementiertem Medium kultiviert wurden, zeigten eine gesteigerte Vimentin- und Glutaminsynthetase-Expression, während kein Einfluss auf die Anzahl S100, growth associated protein (GAP)-43 oder Sox2 positiver Zellen festgestellt wurde. Zudem führte der Zusatz von GM1 und FGF2 zu einer multipolaren Morphologie Vimentin exprimierender Zellen und signifikanter Reduktion der Anzahl GFAP positiver Zellen. Aufgrund dieser Ergebnisse ist anzunehmen, dass GM1 die Differenzierung jedoch nicht einen möglichen Vorläuferstatus nicht-neuronaler Zellen des Dorsalwurzelganglions beeinflusst. Zudem scheint FGF2 eine astrozytäre Differenzierung zu begünstigen, welche durch GM1 inhibiert wird.
Dementsprechend ist GM1 als Faktor zu betrachten, der möglicherweise die Bildung von Glianarben, die bei verschiedenen Erkrankungen des ZNS beobachtet werden, hemmen kann. Des Weiteren kann GM1 möglicherweise den extrazellulären Gehalt von Glutamat und damit dessen konsekutive Neurotoxizität reduzieren, welches einen Mechanismus darstellt, der die positiven therapeutischen Effekte, die durch eine GM1
basierte Therapie bei Alzheimer und Parkinson Patienten erzielt wurden, erklären kann. Zudem wurde durch die GM1-Applikation ein direkter neurotropher Effekt beobachtet, welcher sich in der Ausbildung eines neuronalen Netzwerkes sowie der Expression verschiedener Proteine des Zytoskeletts manifestierte. Insbesondere wurde in Neuronen, die mit GM1 insbesondere in Verbindung mit NGF kultiviert wurden, Neuriten-assoziierte Akkumulationen von Synaptophysin festgestellt. Zudem war bei dieser Kulturbedingung eine erhöhte Anzahl an Neuriten nachweisbar, welche eine Expression von neuronal class III ß tubulin, GAP-43 sowie phosphoryliertemund nichtphosphoryliertem Neurofilament zeigten. Diese Beobachtung weist
möglicherweise auf eine direkte, GM1 modulierte Bildung neuer Synapsen hin.
Außerdem ist ein sekundärer Effekt als Folge gesteigerter, neuronaler Arborisierung und korrespondierendem Anstieg der Fläche zur Ausbildung von Synapsen in Betracht zu ziehen. Des Weiteren ist nicht auszuschließen, dass die nachgewiesenen Synaptophysin-Akkumulationen als Korrelat eines erhöhten retro- bzw. anterograden Transportes synaptischer Vesikel anzusehen sind. Mittels Elektronenmikroskopie wurde nachgewiesen, dass Neurone, die unter Zusatz von GM1/NGF kultiviert wurden, mehr multivesikuläre Körper und Akkumulationen von Mitochondrien in Neuriten assoziierten Auftreibungen zeigten. Diese Beobachtungen können als Korrelat einer gesteigerten Internalisierung membrangebundener Rezeptoren und/oder einer Aufregulierung des autophagen Stoffwechsels interpretiert werden. Zudem ist zu vermuten, dass GM1 eine erhöhte Kapazität des Dynein vermittelten retrograden Transports geschädigter Mitochondrien zum weiteren Abbau induziert.
Zusammenfassend wurden im Rahmen dieser Studie verschiedene Mechanismen aufgedeckt, die die positiven Effekte einer GM1 basierten Therapie der Alzheimer Erkrankung erklären.
Das Modell der Kultur von Neuronen aus Dorsalwurzelganglien adulter Hunde bietet potentiell vielfältige Möglichkeiten. Dennoch sind dessen molekulare und phänotypische Eigenschaften bisher weitgehend unbekannt. Die detaillierte immunhistochemische in vivo und in vitro Charakterisierung dieses Modells und dessen Modulation durch neurotrophe Faktoren wie GM1, NGF und FGF2 ist daher als Basis für potentielle Vergleiche zu Menschen und Nagern anzusehen. Zudem ermöglicht sie die Evaluierung dieses Modells im Hinblick auf seine Verwendbarkeit in weiteren human- und veterinärmedizinischen Studien. Kulturen adulter kaniner Neurone aus dem Dorsalwurzelganglion sind als ein valides in vitro Modell anzusehen, welches die Untersuchung der molekularen Pathogenese verschiedener, neurodegenerativer Erkrankungen ermöglicht.
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