1,28-67
mal (p=0,27) so hoch wie in der Vergleichsgruppe. Bei der Untersuchung des Remissionsstatus auf das Gesamt- und erkrankungsfreie Überleben zeigte sich, dass das Gesamt- und erkrankungsfreie Überleben der Patienten in Remission um 55% (p<0,01) bzw. um 58%
(p<0,01) signifikant über demjenigen der Referenzgruppe liegt. Bei dieser war das Rezidivrisiko 67% geringer als in der Gruppe der Patienten, die nicht in Remission transplantiert wurden (p<0,01). Der Zusammenhang zwischen der Konditionierungstherapie und der Zielvariablen ist hier nicht unabhängig, da keine statistisch signifikanten Werte vorliegen.
7.7 Der prognostische Stellenwert des genetischen Risikoprofils im Kontext der
68
Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeiten nach MAC in der Gruppe MK+ liegen nach 12 und 36 Monaten bei 58% (95% CI: 30-86%) und 33% (95% CI: 6-60%) bzw. nach RIC bei 56% (95%
CI: 36-76%) und 37% (95% CI: 17-57%). In der Gruppe Ungünstig nach MAC liegt die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeiten bei 54% (95% CI: 38-69%) und 40% (95% CI: 24-55%) bzw. nach RIC bei 43% (95% CI: 31-56%) und 34% (95% CI: 22-46%) (Abbildung 15).
Abbildung 14: Das Gesamtüberleben nach Einteilung des genetischen Risikoprofil mittels MK Klassifikation in Abhängigkeit von der Konditionierung.
69 Abbildung 15: Das Gesamtüberleben nach Einteilung des genetischen Risikoprofils mittels SWOG/ECOG in Abhängigkeit von der Konditionierung.
Die Ergebnisse zum erkrankungsfreien Überleben stellen sich ähnlich dar. So zeigen sich niedrigere erkrankungsfreie Überlebenswahrscheinlichkeiten in der RIC-Gruppe gegenüber der MAC-Gruppe. Nach 12, 36 und 60 Monaten liegt die Wahrscheinlichkeit eines erkrankungsfreien Überlebens in der RIC-Gruppe bei 60% (95% CI: 48-72%), 54% (95% CI:
42-67%) bzw. 46% (95% CI: 30-61%) bei normaler Zytogenetik, hingegen in der MAC-Gruppe bei 72% (95% CI: 62-81%), 64% (95% CI: 56-77%) bzw. 61% (95% CI: 50-71%). Zu den gleichen Beobachtungszeiträumen betrug nach der SWOG/ECOG-Einteilung das erkrankungsfreie Überleben der Patienten mit intermediärem Risiko in der RIC-Gruppe 58%
(95% CI: 47-69%), 53% (95% CI: 42-64%) und 46% (95% CI: 33-60%) und in der MAC-Gruppe 67% (95% CI: 58-77%), 59% (95% CI: 49-69%) und 55% (95% CI: 44-65%). Ferner wurden Untersuchungen zur Kumulativen Inzidenz der Rezidive und Therapie-assoziierten Mortalität in Abhängigkeit vom Konditionierungsregime durchgeführt. Die Daten zum Rezidivrisiko nach der Einteilung des Monosomalen Karyotyps zeigen, dass nach 12 und 36 Monaten 26% (95% CI: 17-41%) und 35% (95% CI: 24-51%) der MK– bzw. 41% (95% CI:
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21-81%) und 50% (95% CI: 28-88%) der MK+ Patienten, die mittels MAC konditioniert wurden an einem Rezidiv versterben. Nach der SWOG/ECOG-Einteilung weisen 1 und 3 Jahre nach Transplantation 40% (95% CI: 27-59%) bzw. 49% (95% CI: 35-67%) der Patienten der Gruppe Ungünstig ein Rezidiv auf (Abbildung16+17).
Abbildung 16: Kumulative Inzidenz der Rezidive nach Einteilung des genetischen Risikoprofils mittels MK-Klassifikation in Abhängigkeit von der Konditionierung.
p=0,22 p=0,62
71 Abbildung 17: Kumulative Inzidenz der Rezidive nach Einteilung des genetischen Risikoprofils mittels SWOG/ECOG in Abhängigkeit von der Konditionierung.
Die Therapie-assoziierte Mortalität beträgt nach der Risikoeinteilung des Monosomalen Karyotyps für MK– Patienten nach MAC zu den gleichen Zeitpunkten 20% (95% CI: 12-35%) und 23% (95% CI: 14-37%) bzw. 16% (95% CI: 4-59%) und 16% (95% CI: 4-59%) bei den MK+ Patienten. Nach RIC liegt die TRM nach 1 und 3 Jahren bei 30% (95% CI: 21-44%) und 32% (95% CI: 22-46%) bei den MK– bzw. 23% (95% CI: 51%) und 23% (95% CI: 11-51%) bei den MK+ Patienten. Nach der SWOG/ECOG-Einteilung ergibt sich in der Gruppe Ungünstig bei myeloablativer Konditionierungstherapie eine TRM von 15% (95% CI: 7-31%) nach 1 und 3 Jahren. Bei einem RIC-Regime ergibt sich für die gleiche Gruppe eine Therapie-assoziierte Mortalität von 30% (95% CI: 20-45%) nach 12 und 36 Monaten. Patienten der Gruppe Günstig und einem MAC-Regime oder RIC-Regime weisen zu den gleichen Zeiträumen eine TRM von 33% (95% CI: 14-74%) bzw. 43% (95% CI: 22-84%) oder 40%
(95% CI: 18-80%) auf (Abbildung 18+19).
p=0,01 p=0,26
72 Abbildung 18: Kumulative Inzidenz der TRM beim MK in Abhängigkeit der Konditionierung.
Abbildung 19: Kumulative Inzidenz der TRM nach Einteilung des genetischen Risikoprofils mittels SWOG/ECOG in Abhängigkeit von der Konditionierung.
p=0,87
p=0,28 p=0,7
p<0,05
73
8 Diskussion
Für jüngere Patienten mit AML, die ein intermediäres oder ungünstiges Risikoprofil aufweisen, sowie für Patienten jenseits der ersten CR, ist die allogene SZT eine wichtige Therapieoption, vorausgesetzt ein HLA-kompatibler Familien- oder Fremdspender ist vorhanden (Cornelissen, 2007; Koreth, 2009). Auch in der Behandlung von Patienten mit einem MDS hat sich die allogene SZT in den letzten Jahren zunehmend etabliert. Sie gilt hier nach wie vor als der einzig verfügbare kurative Behandlungsansatz und kommt vor allem für jüngere Patienten mit Hochrisikoerkrankung in Betracht, die keine relevanten Komorbiditäten aufweisen (Tefferi, 2009; Chang, 2007; Lim, 2010).
In der hier vorliegenden Analyse wurde für die Gesamtkohorte bestehend aus Patienten mit AML oder MDS nach 5 Jahren ein OS von 47% und ein DFS von 46% ermittelt. In der
Subgruppe der Patienten mit AML lag das
5-Jahres OS bei 45%, während zum gleichen Zeitpunkt für das DFS eine Wahrscheinlichkeit von 42% erreicht wurde. Daten aus vergleichbaren Untersuchungen zeigen ähnliche Ergebnisse. Auch hier lagen OS und DFS bei Patienten mit AML in der Größenordnung von jeweils 40-50% (Cornelissen, 2007; Koreth, 2009; Burnett, 2006). In diesem Zusammenhang ist jedoch anzumerken, dass in der vorliegenden Arbeit sowohl AML-Patienten untersucht wurden, die unmittelbar vor alloSZT in einer CR waren, als auch solche in die Analyse eingeschlossen wurden, bei denen zum Zeitpunkt der Transplantation eine aktive Leukämieerkrankung vorlag. Für die Patienten, die in einer CR transplantiert werden, sind die Überlebensdaten als insgesamt besser zu erwarten (Jing, 2013). Im Vergleich dazu sind die Ergebnisse der allogenen SZT bei Patienten jenseits der ersten CR ungünstiger (Michelis, 2013). Auch die in dieser Arbeit vorgelegten Daten zeigen sowohl in der univariaten, als auch der multivariaten Analyse der Gesamtkohorte, dass der Remissionsstatus ein unabhängiger Prognosemarker für das OS, das DFS, die CI-REZ und die CI-TRM ist (Tabellen 23+24+25).
Dies unterstreicht den Stellenwert des Remissions- bzw. Erkrankungsstatus als eine wichtige Erkrankungs-spezifische Einflussvariable bei Patienten mit AML oder MDS, die einer allogenen SZT zugeführt werden (Onida, 2014). Für die Subgruppe der Patienten mit MDS lag das OS 5 Jahre nach allogener SZT hingegen bei 63%, während das DFS zum gleichen Zeitpunkt 61% betrug. Im Vergleich mit einer kürzlich publizierten Arbeit, welche auf einer retrospektiven Analyse von Registerdaten der EBMT beruht, fallen die hier vorgestellten Überlebensdaten für Patienten mit MDS sogar deutlich besser aus (Onida, 2014). Ein Grund hierfür könnte einerseits eine Verzerrung (bias) aufgrund der individuellen Patientenauswahl
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am Transplantationszentrum sein. Andererseits ist zu berücksichtigen, dass knapp die Hälfte der hier untersuchten Patienten mit MDS der Niedrigrisikogruppe angehörte. Dies sollte sich ebenfalls positiv auf das Gesamtergebnis ausgewirkt haben. Nichtsdestotrotz bestätigen die hier vorgestellten Daten, dass die allogene SZT eine wichtige Therapieoption für ausgesuchte Patienten mit einem MDS ist (McClune, 2010; de Witte, 2010) und eine Heilung der Erkrankung erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang sollte vor allem bemerkt werden, dass die Rezidivrate in der Gruppe der MDS Patienten 2 Jahre nach allogener SZT stabil verläuft (Abbildung 7). Im Gegensatz dazu steigt die TRM im zeitlichen Verlauf weiter an (Abbildung 7). Dies untermauert, dass Patienten nach allogener SZT engmaschig und langfristig nachuntersucht werden müssen, was nicht nur dazu dient Rezidive so früh wie möglich zu erkennen und zu behandeln, sondern auch Behandlungs-assoziierte Komplikationen und sonstige Folgeerkrankungen der allogenen SZT rechtzeitig zu identifizieren.
In den letzten 20 Jahren kam es zu zahlreichen Neuerungen bei den supportiven Behandlungsmaßnahmen, von denen auch Patienten im Rahmen der allogenen SZT profitieren (Gooley, 2010). Dies schließt u.a. die Verfügbarkeit spezifischer Antiinfektiva, z.B.
hochwirksamer systemischer Antimykotika und Virostatika ein, was sicher zu einer erheblichen Reduktion der Infektions-assoziierten Mortalität beigetragen hat (Gergis, 2010;
Ullmann, 2007; Styczynski, 2009; Boeckh, 2009). Zudem wurden wesentliche Verbesserungen im Bereich der Typisierung, z.B. durch die Einführung der hochauflösenden HLA-Typisierung, erreicht. Auch dieser Umstand ermöglichte über die Reduktion der Inzidenz schwerer GvHD-Verläufe eine wesentliche Verminderung der Therapie-assoziierten Mortalität (TRM) (Flomenberg, 2004; Pidala, 2014). In diesem Zusammenhang bemerkenswert ist daher, dass in der vorliegenden Arbeit zwar ein Trend, aber keine signifikante Reduktion der TRM im zeitlichen Verlauf beobachtet wurde. Gleiches gilt für die Entwicklung des Gesamt- bzw. des erkrankungsfreien Überlebens. Hier ist gleichsam nur ein Trend, aber keine statistisch signifikante Verbesserung festzustellen. Im Vergleich zu den von Gooley et al. publizierten Daten ist hier jedoch anzumerken, dass die Anzahl an ausgewerteten Patienten möglicherweise nicht ausreichte, um statistisch signifikante Unterschiede zu belegen. Hinzu kommt, dass das mediane Alter der Patienten, die zwischen 2004 und 2011 (medianes Alter AML: 50 Jahre und MDS: 52 Jahre) allogen stammzelltransplantiert wurden, im Vergleich zu denen, die zwischen 1994 und 2003 (medianes Alter AML: 42 Jahre und MDS: 35 Jahre) behandelt wurden, deutlich höher liegt. Auch wenn konkrete Daten hierzu nicht erhoben wurden, könnte eine damit verbundene Zunahme an gleichzeitig bestehenden Komorbiditäten ebenfalls erklären,
75
warum nur ein Trend, aber kein statistisch signifikanter Unterschied in der TRM zwischen beiden Subgruppen gefunden wurde. Der kürzlich publizierte altersadaptierte Transplantations-Komorbiditäts-Index (hematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI) könnte hier ein gutes Werkzeug darstellen, diese Frage weiter zu untersuchen und zu präzisieren (Sorror, 2014).
Prognostische Relevanz des Monosomalen Karyotyps
Die Identifikation Erkrankungs-spezifischer Risikofaktoren ist von zentraler Bedeutung für die Prognoseabschätzung und somit wichtiger Bestandteil der Therapieplanung bei Patienten mit AML oder MDS. Unter den Erkrankungs-spezifischen Faktoren hat das genetische Risikoprofil, welches anhand des Nachweises oder des Fehlens spezifischer zyto- und/oder molekulargenetischer Veränderungen eingeordnet wird, einen besonders hohen Stellenwert (Döhner, 2010). In der vorliegenden Arbeit wurde daher die prognostische Aussagekraft der Einteilung des genetischen Risikoprofils nach der Monosomalen Karyotyp Klassifikation an 366 Patienten mit AML oder MDS, die zwischen 1994 und 2011 an der Charité (Campus Mitte und Campus Virchow-Klinikum) allogen stammzelltransplantiert wurden, untersucht.
Die vorliegenden Daten zeigen, dass die Gruppierung des genetischen Risikoprofils anhand der Monosomalen Karyotyp Klassifikation geeignet ist, das Gesamt- bzw. das erkrankungsfreie Überleben vorauszusagen. Sowohl in der Analyse nach Kaplan-Meier, wie auch in der univariaten Cox-Regressionsuntersuchung zeigen sich statistisch signifikante Unterschiede für OS und DFS zwischen den einzelnen Subgruppen. Dennoch ist auch festzuhalten, dass die Einteilung nach dem Monosomalen Karyotyp in der Multivariatanalyse keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Hazard-Ratios für OS, DFS und die CI-REZ erreicht und somit kein unabhängiger prognostischer Faktor ist. In dieser Hinsicht bestätigen die hier vorgestellten Daten publizierte Ergebnisse anderer Gruppen nur zum Teil (Oran, 2011; Fang, 2011; Middeke, 2012; Deeg, 2012; Stelljes, 2011, Wudhikarn, 2012). In diesen Arbeiten wurde gezeigt, dass die Einteilung des genetischen Risikoprofils nach der MK Klassifikation ein unabhängiger Prädiktor für das Gesamtergebnis und die Rezidivrate ist. Die Diskrepanz zu den hier vorgestellten Daten könnte dadurch erklärt werden, dass in der vorliegenden Untersuchung nicht nur Patienten mit AML, sondern auch solche mit einem MDS eingeschlossen wurden.
Zudem wurde keine nach Remissionsstatus getrennte Subgruppenanalyse, z.B. Patienten in CR versus Patienten in Non-CR, durchgeführt. Bemerkenswert ist ferner, dass kein signifikanter Unterscheid im OS bzw. im DFS zwischen den Gruppen MK– und MK+ gefunden wurde.
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Auch in der o.g., von Oran et al. publizierten Arbeit war dies der Fall (Oran, 2011). Das könnte bedeuten, dass die allogene SZT den ungünstigen Einfluss des Vorliegens eines Monosomalen Karyotyps (MK+) zu kompensieren vermag. Hierfür spricht, dass sich die Rezidivhäufigkeit zwischen den beiden Gruppen MK+ und MK– ebenfalls nicht signifikant voneinander unterscheidet. Eine Untersuchung an einer größeren Patientenzahl, z.B. mittels einer Registeranalyse, oder die Durchführung einer randomisierten Studie für Patienten mit entsprechendem genetischen Risikoprofil könnte weitere Erkenntnisse liefern, die geeignet sind diese wichtige Frage besser zu beantworten. Erste Hinweise darauf, dass die allogene SZT die Prognose von Patienten mit AML und einem sehr ungünstigen genetischen Risikoprofil verbessert, liefert die Arbeit von Cornelissen et al. (Cornelissen, 2012). In dieser vergleichenden, auf einer Auswertung prospektiv erhobener Daten der Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON) und der Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) AML Therapiestudien für Patienten bis 60 Jahre zeigte sich, dass die allogene SZT in erster CR für Patienten mit MK+ AML zu einer Verbesserung des Gesamt- und des erkrankungsfreien Überlebens führt. Dies wird vor allem durch eine Reduktion der Rezidivrate erreicht. Diese Daten unterstreichen somit den Stellenwert der allogenen SZT bei Patienten mit AML, die ein ungünstiges genetisches Risikoprofil aufweisen. Der im Vergleich zu anderen Optionen der Postremissionstherapie gesehene Vorteil ist vor allem auf den GvL-Effekt zurückzuführen, wie in mehreren kürzlich publizierten Arbeiten mittels Auswertung großer Patientenzahlen gezeigt wurde (Baron, 2012; Valcárcel, 2008). Kayser et al. hingegen fanden, dass das Gesamtüberleben bei Patienten mit MK+ AML 4 Jahre nach allogener SZT bei 9%
liegt und damit auch eine allogene Stammzelltransplantation bei Patienten mit einer MK+
AML nur mit einer geringen Verbesserung des Gesamtüberlebens verbunden ist (Kayser, 2012). Zu bemerken ist in diesem Zusammenhang jedoch, dass der Altersmedian der in dieser Analyse eingeschlossenen Patienten wesentlich über dem anderer Untersuchungen liegt.
Gleiches gilt für das Alter der in der vorliegenden Arbeit untersuchten Patienten, was die Diskrepanz zumindest zum Teil erklären könnte.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass auch die Gruppierung des genetischen Risikoprofils anhand der SWOG/ECOG Einteilung eine sehr akkurate Voraussage des Gesamt- und des een Überlebens erlaubt. Wie zu erwarten war, sind die Überlebenswerte für Patienten mit einem günstigem genetischen Risikoprofil am besten, während Patienten mit als ungünstig klassifizierten Aberrationen ein signifikant schlechteres OS und DFS aufweisen. Gleiches gilt
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für die Rezidivrate, welche sich hierzu umgekehrt proportional verhält. Im Vergleich zur Gruppierung nach der MK Einteilung liegt das Signifikanzniveau sogar höher. Zudem ist anzumerken, dass in der Multivariatanalyse für das OS ein signifikanter Unterschied gezeigt wird und die Einteilung des genetischen Risikoprofils nach SWOG/ECOG somit ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben ist. Insofern scheint die Klassifikation nach SWOG/ECOG der nach MK sogar überlegen zu sein. Dennoch schließen die hier vorliegenden Ergebnisse nicht aus, dass die vormals definierte Gruppe von Patienten mit einem komplex-aberrantem Karyotyp hochgradig heterogen ist und die Einteilung nach der MK Klassifikation geeignet ist, diese in eine Untergruppe mit sehr ungünstiger bzw. eine solche mit weniger ungünstiger Prognose zu unterteilen (Breems, 2008; Cornelissen, 2012).
Insbesondere haben Patienten, welche die Kriterien eines Monosomalen Karyotyps (MK+) erfüllen auch nach allogener SZT eine ungünstige Prognose im Vergleich zu Patienten mit normalem Karyotyp (CN). Zu berücksichtigen ist allerdings, dass in der vorliegenden Analyse Patienten nicht getrennt nach Remissionsstatus untersucht wurden. Bei Betrachtung von Patienten mit AML, die in CR transplantiert wurden, ist die Gruppierung des genetischen Risikoprofils nach MK der Einteilung nach SWOG/ECOG hingegen überlegen (Hemmati, 2014). Dies untermauert, dass der Remissionsstatus als einer der wichtigsten Erkrankungs-spezifischen Risikofaktoren und dieser im Kontext des genetischen Risikoprofils berücksichtigt werden sollte.
Einfluss des Konditionierungsregimes
Im Vergleich zur Dosis-reduzierten Konditionierung (RIC) zeigt die Dosis-intensive Konditionierung eine höhere anti-leukämische Wirkung auf (Bacigalupo, 2009). Daher wäre es möglich, dass hierdurch der negative prognostische Einfluss eines ungünstigen genetischen Risikoprofils ausgeglichen werden könnte. Daher wurde in der vorliegenden Arbeit das Gesamtergebnis der allogenen SZT, sowie die Rezidiv- und TRM Rate in den beiden Subgruppen, d.h. MAC versus RIC, getrennt voneinander untersucht. Hier zeigte sich zunächst, dass sowohl die Gruppierung nach MK als auch die SWOG/ECOG Einteilung des genetischen Risikoprofils ihren prognostischen Stellenwert behalten. Ferner konnten wir keine wesentlichen Unterschiede im OS zwischen der MAC und der RIC Subgruppe feststellen.
Insbesondere ist hier jedoch festzuhalten, dass es in den Subgruppen der Patienten mit einem ungünstigen genetischen Risikoprofil, d.h. MK+ bzw. ungünstig nach SWOG/ECOG, keine erhöhte Rezidivrate in der RIC Subgruppe im Vergleich zur MAC Subgruppe beobachtet
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wurde. Dies ist bedeutsam, da das Auftreten eines MK besonders häufig bei älteren Patienten im Vergleich zur jüngeren Vergleichsgruppe gefunden wird (Kayser, 2012). Aufgrund des Alters oder des Vorliegens relevanter Komorbiditäten ist die Dosis-intensive Konditionierung hier in der Regel kontraindiziert. Im Gegenzug scheinen Patienten mit ungünstigem Karyotyp auch von der RIC-alloSZT zu profitieren. Auch wenn in der vorliegenden Analyse die Rezidivrate in dieser Patientengruppe nach 5 Jahren kumulativ bei 50% liegt, ist dennoch hervorzuheben, dass bei einigen Patienten eine längerfristige Remission sowohl mittels MAC wie auch nach RIC erreicht werden kann. Dies ist nicht nur wichtig im Hinblick auf die Therapieempfehlung zur allogenen SZT, sondern beeinflusst auch das weitere Vorgehen, z.B.
die Wahl des Spenders, die Anpassung der immunsuppressiven Therapie nach allogener SZT oder die präemptive oder gar prophylaktische Gabe von Spenderlymphozyten.
Das kurative Potenzial der allogenen SZT nach dosisreduzierte Konditionierung (RIC) beruht weniger auf der anti-leukämischen Wirkung der Konditionierungstherapie, sondern vor allem auf dem immunologisch vermittelten GvL-Effekt. Verantwortlich hierfür sind Spenderlymphozyten, welche gegen definierte Oberflächenantigene bzw. dem Minor-HLA gerichtet sind, die sowohl von physiologischen hämatopoetischen Zellen als auch von leukämischen Zellen exprimiert werden. Dieser Mechanismus der Alloreaktivität, der auch Ursache für die Entwicklung einer GvHD angenommen wird, ermöglicht es dem Organismus residuelle Tumorzellen zu eliminieren. Für die Potenz dieses Effektes gibt es zahlreiche Indizien. Eine der neuesten Untersuchungen hierzu zeigte, dass bei in CR allogen stammzelltransplantierten AML-Patienten das Auftreten einer aGvHD Grad I mit einer geringeren Rezidivrate einhergeht und sich das DFS dadurch verbessert. Hingegen zeigte sich für AML-Patienten, die im Verlauf eine aGvHD Grad II und III entwickelten, kein verbessertes DFS gesehen wird. Die Autoren deuteten dies als indirekten Hinweis auf den potenziell günstigen immunologischen Effekt des GvL (Baron, 2012). Der GvL-Effekt kann insgesamt also zum Erfolg der allogenen SZT beitragen, was ganz besonders für die RIC allogene SZT von Bedeutung ist (Baron, 2012). Er könnte auch einen Erklärungsansatz für das Langzeitüberleben in RIC-alloSZT Patientengruppen bieten. Bei den Ergebnissen zur Untersuchung des Rezidivrisikos in Abhängigkeit der Konditionierungsregime bleibt aber zu berücksichtigen, dass in den untersuchten Subgruppen jeweils nur relativ kleine Fallzahlen vorliegen und dies Einfluss auf die statistische Aussagekraft hat. Eine Untersuchung an einer
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größeren Serie, z.B. mittels Registeranalyse, oder eine randomisierte klinische Studie könnten hier weiterhelfen, die wichtige Frage zu beantworten.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass zytogenetische Veränderungen leukämischer Zellen als Erkrankungs-spezifischer Faktor einen wichtigen prognostischen Stellwert bei der Einschätzung des Gesamtüberlebens einnehmen und daher obligat in der Diagnosestellung von AML und MDS sind. Weiterhin zeigte sich, dass das hier untersuchte genetische Risikoprofil nach der Monosomalen Karyotyp Klassifikation ein geeignetes Instrument ist, um das Gesamt- und erkrankungsfreie Überleben vorauszusagen und somit eine Gruppe an Patienten mit sehr schlechter Prognose zu identifizieren. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die alloSZT eine wichtige Therapieoption für eine ausgewählte Gruppe an MDS Patienten darstellt. Auch die Betrachtung des Gesamtergebnisses in den beiden Gruppen MAC versus RIC bestätigt die prognostische Relevanz der Risikoeinteilungen nach SWOG/ECOG und dem Monosomalen Karyotyp, wobei für die Gruppe an Patienten mit AML in CR die MK Klassifikation überlegen sein könnte. Zudem zeigte sich, dass die RIC-alloSZT bei Patienten mit einem ungünstigen genetischen Risikoprofil eine Therapieoption darstellen könnte, da längerfristige Remissionen möglich erscheinen.
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9 Zusammenfassung
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) und das Myelodysplastische Syndrom (MDS) zählen zu den malignen hämatologischen Systemerkrankungen, die auf dem Boden einer genetischer Alteration in hämatopoetischen Stamm- bzw. früher Progenitorzellen des Knochenmarks entstehen und vor allem Menschen in höherem Lebensalter betreffen. Für Patienten mit einer AML, die ein intermediäres oder ein ungünstiges Risikoprofil aufweisen, ist die allogenen Stammzelltransplantation (SZT) eine wichtige Therapieoption. Auch bei Patienten mit einem MDS hat sich die allogene SZT in den letzten Jahren zunehmend etabliert, gilt sie doch als die derzeit einzig verfügbare kurative Therapieoption. Das genetische Risikoprofil zählt zu den wichtigsten Erkrankungs-spezifischen Prognosefaktoren und hat entscheidenden Einfluss auf die Therapieempfehlung bei Patienten mit AML oder MDS. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der prognostische Stellenwert der Einteilung des genetischen Risikoprofils nach der Monosomalen Karotyp (MK) Klassifikation bei 366 Patienten mit AML oder MDS, die zwischen 1994 und 2011 an der Charité (Campus Virchow-Klinikum und Campus Mitte) allogen stammzelltransplantiert wurden, untersucht.
Es zeigte sich, dass die MK Klassifikation geeignet ist, sowohl bei der AML als auch beim MDS unterschiedliche genetische Risikogruppen zu identifizieren, welche das Gesamtüberleben, das Erkrankungs-freie Überleben sowie die Rezidivrate vorhersagen.
Darüber lassen die hier vorliegenden Daten vermuten, dass die allogenen SZT die sehr ungünstige Prognose von bei Patienten, welche die Kriterien eines Monosomalen Karyotyps erfüllen, verbessern kann. Im Vergleich zu der klassischen Einteilung des genetischen Risikoprofils mittels der South-Western Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group (SWOG/ECOG) Klassifikation, hat die MK Einteilung bestand. Zudem legen die hier vorliegenden Daten nahe, dass die MK Klassifikation dazu geeignet ist, die heterogene Gruppe der Patienten mit einem ungünstigen genetischen Risikoprofil besser zu differenzieren. Dies gilt auch für Patienten, die vor allogener SZT mittels einer Dosis-reduzierten Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC) behandelt werden. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, die aufgrund des Alters oder des Vorhandenseins relevanter Komorbiditäten Kontraindikationen gegen die eine myeloablative Konditionierung (myeloablative conditioning, MAC) aufweisen, was den Stellenwert der allogenen SZT in dieser Gruppe von Patienten unterstreichen sollte.
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