3.2 Chinolone die aufgrund ihrer Toxizität nicht mehr bzw. sehr eingeschränkt
3.2.4 Temafloxacin (Teflox ® , Omniflox ® )
Abb. 13: Temafloxacin
Temafloxacin wurde im Januar 1992 in den USA zur Behandlung von bronchopulmonalen Infektionen, Harnwegserkrankungen und Haut- und Weichteilgewebeinfektionen zugelassen.
Es zeigt eine Bioverfügbarkeit von 90 % und ein hohes Verteilungsvolumen in Verbindung mit einer guten Penetration ins Gewebe. Die Halbwertszeit beträgt ca. 8 Stunden. Bei einer Metabolisierungsrate von 5% erfolgt die Elimination überwiegend renal. Eine Dosisreduktion ist bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig.
Temafloxacin ist von Interesse, da es sehr schnell schwere unerwartete Nebenwirkungen zeigte. Es wurde im Juni 1992 wegen des Versagens multipler physiologischer Syteme, dem so genannten „Temafloxacin-Syndrom“ weltweit vom Markt genommen, nachdem es nur einige Monate im Handel war. Bei dem durch dieses spezifische Chinolon ausgelöste
Nebenwirkungsprofil traten Hämolyse, Hypoglykämie, hepatische und renale Dysfunktionen in Verbindung mit ZNS-Störungen, Fieber, Erbrechen, Bauchschmerzen, verfärbtem Urin, Frieren und Gelbsucht auf. Die Hämolyse trat durchschnittlich nach 6,4 Tagen auf, wobei keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden konnte. Ein großer Teil der Patienten, die eine
Hämolyse mit renaler Dysfunktion entwickelten, benötigten eine Dialyse. Zwei der Patienten starben an ischämischer Colitis, disseminierter intravasaler Koagulation (DIC) und an
Nierenversagen (51). Bei 51 % der behandelten Patienten traten hepatische Dysfunktionen auf, 35 % litten unter Koagulopathien und 17 % der Patienten mit Hämolyse benötigten eine Bluttransfusion. Auch nach einmaliger Gabe vom Temafloxacin wurde in einigen Fällen eine Hämolyse beobachtet. Nach Absetzen von Temafloxacin verschwanden in den meisten Fällen die Symptome nach einigen Tagen oder Wochen ohne Spätfolgen zu hinterlassen.
Die Pathogenese des „Temafloxacin-Syndroms“ ist nicht genau bekannt.
Arzneimittelverursachte hämolytische Anämien können direkt toxisch verursacht sein und sind dann normalerweise dosisabhängig, langsam eintretend und häufiger bei Patienten mit Erythrozytendefekten zu beobachten. Dies alles ist bei Temafloxacin nicht der Fall (85). Blum et al. (85) halten nach Analyse der vorhandenen Daten einen direkten toxischen Effekt für eher unwahrscheinlich und vermuten, dass Temafloxacin eine immunhämolytische Anämie mit Immunkomplexbildung verursacht. Dafür sprechen auch die Ergebnisse einer
Untersuchung von Maguire et al. (86), die bei Patienten, die mit Temafloxacin behandelt wurden und eine Hämolyse entwickelten, die Bildung von Temafloxacin-abhängigen Antikörper gegen Erythrozyten nachweisen konnten.
Die Hämolyse kann als Ursache der renalen und hepatischen Effekte gesehen werden, es ist aber auch nicht auszuschließen, dass es einen weiteren zugrunde liegenden Prozess gibt, der für die Wirkung verantwortlich ist.
Nicht eindeutig geklärt ist auch, welche Strukturmerkmale des Temafloxacin die beobachten Effekte verursacht. Möglicherweise ist auch hier, wie bei Trovafloxacin, der Difluorphenyl-Ring in N-1 beteiligt.
Das Chinolin-Grundgerüst wird ebenfalls als strukturelle Ursache diskutiert. Die Chinolone haben dieselbe aromatische Grundstruktur wie Chinin und Chinidin, Substanzen von denen bekannt ist, dass sie immunhämolytische Anämien und Thrombozytopenien über eine Immunkomplexbildung auslösen können.
In neuerer Zeit erschienen erste Berichte darüber, dass auch durch Levofloxacin,
Moxifloxacin, Ofloxacin und Ciprofloxacin autoimmunhämolytische Anämien ausgelöst werden können (87). Es ist zwar nur eine geringe Anzahl an Fällen bekannt, aber da diese UAW auch bei bewährten Chinolonen, ohne toxizitätsverdächtige Substituenten, auftritt, ist es naheliegend, die Ursache in einer Struktur zu suchen, die bei allen Chinolonen vorhanden ist.
4 Zusammenfassung und Ausblick
Durch eine Vielzahl von Studien konnte das toxikologische Profil der Chinolone gut charakterisiert werden. Trotz des Eindrucks, dass das generelle Muster der potentiellen Nebenwirkungen für alle Chinolone vergleichbar ist, treten bei einigen Substanzen doch deutliche Unterschiede auf, einerseits in der Stärke des Effektes, andererseits aber auch im Reaktionstyp an sich.
Als häufigste Nebenwirkungen der Chinolone sind Störungen im Gastrointestinaltrakt, phototoxische Schädigungen der Haut und Beeinträchtigungen des ZNS zu nennen. Die Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System müssen, insbesondere bei Risikopatienten, unbedingt berücksichtigt werden. Es können Entzündungen oder Risse von Sehnengewebe, besonders der Achillessehne, entstehen. In der Wachstumsphase wird der Gelenkknorpel geschädigt, deshalb sollten Chinolone bei Kindern, Jugendlichen und schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Schließlich sind Funktionsbeeinträchtigungen der Leber und Niere möglich und in neuerer Zeit wurde in einigen Fällen über hämolytische Anämien und
Hypoglykämien berichtet. Chinolone interagieren mit verschiedenen physiologischen Zellstrukturen, wie z.B. dem GABAA-Rezeptor, dem NMDA-Rezeptor (ZNS-Wirkungen), K+-Kanälen in den B-Zellen des Pankreas oder K+- Kanälen am Herzen, dabei ist nicht immer der genaue Mechanismus bekannt. Eine Reihe dieser unerwünschten Wirkungen werden offenbar durch die chelatbildenden Eigenschaften der Chinolone, beispielsweise mit Magnesium, hervorgerufen. Die Chondrotoxizität, Tendopathien, Kardiotoxizität und teilweise auch die neurotoxischen Wirkungen sind so zu erklären. Es lassen sich daraus Risikofaktoren erkennen, so sollten Chinolone bei Störungen des Elektrolythaushaltes, insbesondere bei unkorrigierter Hypokaliämie, nicht angewendet werden.
Das Strukturelement der Chinolone, das an der antibiotischen Wirkung, der Hemmung der bakteriellen Topoisomerasen, beteiligt ist, ist auch für einen Teil der Nebenwirkungen
verantwortlich. Dabei ist es nicht unbedingt eine Lösung, durch die prophylaktische Gabe von Magnesium entgegen zu wirken, da dies auch die Resorption und damit die Wirkung der Chinolone beeinträchtigen würde.
Es konnten Zusammenhänge zwischen chemischer Struktur und unerwünschten Wirkungen aufgedeckt werden, was letztendlich zur Selektion der am besten verträglichen Wirkstoffe führte. Die heute erhältlichen Chinolone sind als sichere und aufgrund ihres antibakteriellen Spektrums sehr nützliche, antibiotisch wirkende Gruppe einzustufen, vorausgesetzt man beachtet das toxikologische Profil und die beschriebenen Einschränkungen wie z.B.
risikosteigernde, prädisponierende Faktoren des Patienten (Diabetes, Arrhythmien, neurologische Vorerkrankung…) oder die Begleitmedikation.
Ausgehend von der Nalidixinsäure im Jahre 1962 werden die Chinolone seit nunmehr 45 Jahren in der Infektionstherapie eingesetzt. Nalidixinsäure hatte noch eine vergleichsweise geringe antibakterielle Wirkung, durch schrittweise Weiterentwicklung wurde die
totalsynthetische Substanzklasse mehr und mehr optimiert. Durch vielfältige Modifikationen der Chinolon-Grundstruktur wurde versucht, die pharmakokinetischen Eigenschaften und die antibiotische Wirkung immer weiter zu verbessern, nicht alle Versuche waren erfolgreich.
Den Durchbruch erlebten die Chinolone mit der Einführung des Fluoratoms in Position 6 des Grundgerüstes. Chinolone gehören heute zu den häufig eingesetzten Antibiotika, da im Laufe der Entwicklung einerseits Substanzen mit immer breiteren Wirkungsspektren, besserer Kinetik und höherer Aktivität synthetisiert wurden und andererseits das Verständnis der Struktur-Wirkungs-Beziehungen immer weiter verbessert wurde. Einige Chinolone haben nach ihrer Zulassung für Überraschungen gesorgt, da trotz klinischer, präklinischer und toxikologischer Untersuchungen erst nach umfangreichem therapeutischem Einsatz bei einer Vielzahl von Patienten sehr seltene, aber doch bedeutsame schädliche Nebenwirkungen zu Tage traten, die zu einer negativen Nutzen-Risiko-Einschätzung führten. Diese zunächst viel versprechenden Neuentwicklungen mussten teilweise nach nur wenigen Monaten wieder vom Markt genommen werden, da es zu schwerwiegenden Komplikationen und nicht zu
tolerierenden Toxizitätsrisiken gekommen war. Am diesem Punkt zeigte sich einmal mehr, dass die Entwicklung und pharmakologische Prüfung eines Arzneimittels keineswegs mit der Markteinführung beendet ist. Der Erfassung und Bewertung von unerwünschten
Arzneimittelwirkungen und der Risikoüberwachung, wie sie z. B. im Erfassungssystem der Arzneimittelkommission der Ärztekammer (AkdÄ), in der gemeinsamen Datenbank mit dem BfArM oder der postmarketing surveillance, d.h. der Überprüfung von Arzneimitteln nach deren Zulassung in Langzeitstudien, durchgeführt wird, kommt eine nicht zu unterschätzende Bedeutung bei.
Die heute verwendeten Fluorchinolone besitzen ein klares Profil von unerwünschten
Nebenwirkungen und toxischen Risiken, doch die Entwicklung der Chinolone ist keineswegs abgeschlossen. Die Anwendungsmöglichkeiten und Risiken im Falle von Mukoviszidose bei Kindern, teratogene Wirkungen, die Ursache für das Auftreten von
Glucosehomöostasestörungen, der genaue Mechanismus der ZNS-Störungen und die immunologischen Wirkungen der Chinolone, um nur einige Punkte zu erwähnen, bedürfen der weiteren Untersuchung. Auch auf dem Gebiet der Fluorchinolonresistenzen sollte weiter
geforscht werden, um die Wirksamkeit dieser wichtige Antibiotikaklasse auch in Zukunft zu erhalten. In der Literatur finden sich unterschiedliche Berichte darüber, ob Chinolone in der Umwelt abgebaut werden, oder ob sie persistieren und damit das vermehrte Auftreten von Resistenzen fördern, auch dies ist ein Gebiet was weiter untersucht werden sollte.
Wichtig in diesem Zusammenhang, ist der sachgemäße Einsatz von Chinolonen mit dem Ziel der Beschränkung der Therapie auf Fälle, in denen Antibiotika wirklich von Nutzen sind und dem Einsatz von Antibiotika mit optimaler Wirksamkeit gegen den vermuteten Erreger.
Roland und Low (69) empfehlen die Entwicklung internationaler Richtlinien zur Anwendung der Fluorchinolone um Therapieversagen und Resistenzentwicklung zu vermeiden.
Abschließend ist zu bemerken, dass nach der Zulassung von Moxifloxacin (Avalox® 06/1999) und von Gatifloxacin (Bonoq®)19 kein neues, systemisch anzuwendendes Fluorchinolon mehr zur Marktreife kam. Dies entspricht dem allgemeinen, derzeitigen Trend in der Antibiotika-Entwicklung, obgleich es viele neue Technologien gibt, wird die Auffindung neuer
Substanzen zunehmend schwieriger und teurer. Der Bedarf an neuen Antibiotika ist heute hoch, wenn man die zunehmende Zahl an resistenten und multiresistenten Erregern betrachtet.
Insbesondere Antibiotika mit ganz neuen Angriffspunkten im Bakterienstoffwechsel wären wünschenswert. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Weiterentwicklung der Wirkstoffe
DW224a, DC159a und DW286 gestaltet, über die z. Zt. Untersuchungen zur in vitro und auch in vivo Aktivität gemacht werden. Erste Ergebnisse (70) zeigten bei DW224a eine stärkere in vitro Aktivität gegen gram-positive Bakterien als bei Ciprofloxacin und Trovafloxacin. Die Aktivität gegen gram-negative Erreger war vergleichbar mit der von Trovafloxacin, aber schwächer im Vergleich zu Ciprofloxacin. DC159a zeigte bei Versuchen mit gram-positiven Erregern ähnliche Abtötungsraten wie die etablierten Fluorchinolonen.
Viele weitere Untersuchungen sind durchzuführen um zu klären, ob es sich bei diesen Neuentwicklungen um verwertbare Substanzen und möglicherweise neue Arzneistoffe handelt.
19 in Deutschland 11/2001 zugelassen und in 2004 vom Markt genommen, in den USA unter dem Handelsnamen Tequin® noch erhältlich
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Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Strukturformel von Nalidixinsäure, www.zct-berlin.de am 02.12.2006
Abb. 2: Eigene Grafik nach Daten aus Schwabe, U. „Arzneiverordnungsreport 2004“
Springer Verlag
Abb. 3: Abbildung aus Forth, Henschler, Rummel: „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“, 8.Auflage, S. 841
Abb. 4: Stille, Wolfgang „Antibiotikatherapie“, 11. Auflage S. 120 Abb. 5: Stille, Wolfgang „Antibiotikatherapie“, 11. Auflage S. 120
Abb. 6: Forth, W., Henschler, D., Rummel, W., „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“ 8. Auflage, Urban&Fischer Verlag S. 843
Abb. 7: Kuhlmann et al. “Quinolone Antibacterials”, 1998 Springer Verlag S.188 Abb. 8: „Pschyrembel“, Klinisches Wörterbuch 257. Auflage 1994 S. 1547
Abb. 9: Silbernagel/Lang „Taschenatlas der Pathophysiologie“, Thieme Verlag 1998 S. 185 Abb. 10: Strukturformel von Trovafloxacin, www.zct-berlin.de am 02.12.2006
Abb. 11: Strukturformel von Gatifloxacin, www.zct-berlin.de am 02.12.2006 Abb. 12: Strukturformel von Sparfloxacin, www.zct-berlin.de am 02.12.2006 Abb. 13: Strukturformel von Temafloxacin, www.zct-berlin.de am 02.12.2006
Tabellenverzeichnis
Tab. 1: Einteilung der Fluorchinolone (nach PEG, 1998)
Tab. 2: Schmutz, Elisabeth Dissertation 2003 „Molekularbiologische und biochemische Untersuchungen zu Resistenzmechanismen der Aminocoumarinantibiotika-Produzenten und zur Amidsynthetase CouL aus Streptomyces rishiriensis DSM 40489“ Universität Tübingen
Tab. 3: Forth, W., Henschler,D., Rummel, W., „Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie“ 8. Auflage, Urban&Fischer Verlag S. 845
Tab. 4: Andriole, Vincent „The Quinolones“ Academic Press 2000 S. 406
Tab. 5: Bode, C.W. „Phototoxikologie der Kaluimkanalblocker Psora-3 und Psora-4: In vitro-Untersuchungen zur Photoirritation, Photokanzerogenität und
Photoallergenität“ Dissertation ,Universität Kiel 2004 S. 19-20
Tab. 6: Bode C.W. „Phototoxikologie der Kaluimkanalblocker Psora-3 und Psora-4: In vitro-Untersuchungen zur Photoirritation, Photokanzerogenität und
Photoallergenität“ Dissertation ,Universität Kiel 2004 S. 19-20
Tab. 7: Stahlmann, R., Shakibaei, M. „Fluorchinolon-induzierte Tendopathien - klinische und experimentelle Aspekte“ Chem. Journ. 9 Jg. Heft 4, 2000 S.124
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre hiermit, dass ich die vorstehende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe angefertigt habe und mich anderer als der im beigefügten Verzeichnis angegebenen Hilfsmittel nicht bedient habe.
Wenden, den 25.12.2006