Spinale Nervenkompressionssyndrome

Untersuchungsreihen zeigen die Beteiligung von NGF an der embryonalen Entwicklung auch des Skelettsystems. Frenkel et al. (1990) wiesen NGF bei Hühnerembryonen im Knochen und

Knorpel nach. Grills und Schuijers (1998) wiesen NGF immunohistochemisch bei Ratten in periostalen Knochen-Progenitorzellen, in Stromazellen des Knochenmarks, Osteoblasten, jungen Osteozyten, in endothelialen Zellen von Kapillaren und einigen Chondrozyten im Frakturkallus nach. Die Untersucher vermuteten eine Beteiligung von NGF an dem Heilungsprozess bei Frakturen. Der TrkA-Rezeptor wurde im Frakturkallus (Asaumi et al., 2000), sowie im Knorpel bei Mäuseembryonen (Mitsiadis et al., 1996) gefunden. Auch beim Menschen ist NGF im Knorpel vorhanden. Gigante et al. (2003) untersuchten normalen (nicht degenerativ veränderten)

fibrösen, hyalinen und elastischen Knorpel vom Kniegelenk, Kniemeniskus, Epiglottis und Bandscheibe bei Menschen postmortem auf NGF, NGF mRNA, TrkA und p75 hin. Im

Kniegelenksknorpel waren NGF und beide Rezeptoren in allen Chondrozyten unabhängig vom Alter des Menschen und von der Gewebeschicht nachweisbar. Bei den Menisci waren NGF und seine Rezeptoren in Chondrozyt-ähnlichen Zellen, aber nicht in fusiformen Fibroblast-ähnlichen Zellen nachweisbar. Ebenso waren NGF und beide Rezeptoren in Chondrozyten-ähnlichen Zellen des Annulus fibrosus des Bandscheibengewebes und in Chondrozyten des elastischen Knorpels der Epiglottis vorhanden.

Bei der normalen lumbalen Bandscheibe von erwachsenen Menschen ist normalerweise nur das äußere Drittel des Annulus fibrosus innerviert (Jackson et al., 1966; Malinsky, 1959; Yoshizawa et al., 1980). Der restliche Teil des Annulus fibrosus und der Nucleus pulposus sind ohne

Innervation und Gefäßversorgung. Freemont et al. stellten eine Verbindung zwischen dem Einsprossen von Nerven in degenerativ veränderte Bandscheiben und der Schmerzhaftigkeit bei den Patienten her (Freemont et al., 1997). Dabei handelte es sich um nicht-myelinisierte

Schmerzfasern mit Substanz P als Neurotransmitter. Diese Fasern waren überwiegend von Blutgefäßen begleitet.

In einer weiteren Studie untersuchten Freemont et al. (2002) 41 lumbale Bandscheiben (22 L4/L5, 11 L5/S1 und 8 L3/L4) von 36 Patienten auf β-NGF und beide Rezeptoren hin. Das Bandscheibenmaterial wurde während der operativen anterioren Spondylodese erhalten.

Dabei wurden die Patienten in zwei Gruppen unterteilt: Gruppe A mit „schmerzhafter“

Bandscheibe und Gruppe B mit „nicht schmerzhafter“ Bandscheibe (je nachdem, ob bei der prä-operativen Diskographie der Rückenschmerz/radikuläre Schmerz der Patienten auslösbar war, oder nicht). 21 Bandscheiben waren „schmerzhaft“ und Gruppe A, 20 waren Gruppe B und nicht

„schmerzhaft“. 12 normale Bandscheiben von Verstorbenen dienten als Kontrollgruppe. β-NGF wurde in 18 der 21 „schmerzhaften“ Bandscheiben in microvaskulären Blutgefäßen im inneren Teil des Annulus fibrosus und im Nucleus pulposus nachgewiesen. Nur in den Fällen, in denen diese Gefäße auch von nicht-myelinisierten Nerven begleitet wurden, war NGF vaskulär nachweisbar und die Nervenfasern TrkA-positiv. Die Gruppe B und die Kontrollgruppe waren NGF-negativ. Der TrkA war in Chondrozyten von 9 Bandscheiben der Gruppe A, 5 der Gruppe B, aber nicht in der Kontrollgruppe nachgewiesen worden. Dabei handelte es sich um

Chondrozyten, die in Haufen (cluster) im Nucleus pulposus anzutreffen waren, was ein Zeichen des degenerativen Prozesses ist. Der p75-Rezeptor wurde nur im äußeren Drittel des Annulus fibrosus der beiden Gruppen, aber nicht in der Kontrollgruppe nachgewiesen.

Die Untersucher vermuten, dass NGF von den Blutgefäßen, die vom benachbarten

Knochengewebe einsprossen, produziert wird. Dies wiederum ermöglicht das Einsprossen der Nervenfasern, was dann zur Schmerzhaftigkeit führt.

In einer Studie von Seidel et al. (2003) wurde die cerebrospinale Flüssigkeit von 18 Patienten mit Spinalnerven-Kompressionssyndromen wie Diskushernie, Spinalkanalstenose, Spondylolisthesis und Cauda-equina-Kompression auf die Konzentration von NGF hin untersucht. Im Vergleich dazu dienten 24 Patienten mit neurologischen Erkrankungen ohne mechanische Kompression des Spinalkanals (wie periphere Neuropathie und Multiple Sklerose). Die Ergebnisse zeigen, dass die axonale Schädigung bei Spinalnerven-Kompression mit erhöhten Spiegeln von NGF einhergeht.

Diese vermehrte NGF-Produktion könnte somit zum Schmerz und zur Allodynie beitragen.

In einem Tiermodell zur Untersuchung der Ausschüttung von NGF und brain- derived

neurotrophic factor (BDNF) bei lumbaler Diskushernie wurde von Obata et al. (2002) operativ bei Ratten eine Neuritis der Nervenwurzeln L4 und L5 links durch autologe Implantation eines coccygealen intervertebralen Diskus nach Hemilaminektomie der Etagen L4 und L5 erzeugt. Die Disci wurden auf die Nervenwurzeln implantiert ohne nennenswerte Kompression. Als

Kontrollgruppe dienten Tiere, bei denen ebenso eine Hemilaminektomie der gleichen Etagen und zusätzlich eine Entnahme der coccygealen Intervertebraldisci durchgeführt wurde, allerdings ohne Reimplantation. Die Tiere mit der autologen Transplantation entwickelten eine mechanische aber nicht thermische Hyperalgesie an der ipsilateralen Hinterpfote einen Tag nach OP, die 5 Tage danach erloschen war. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich eine deutlich höhere NGF-Immunreaktivität (NGF-IR) in der Nervenwurzel und im dorsalen Spinalganglion.

Zusätzlich wurde zur genauen Kennzeichnung der NGF-positiven Zellen eine

immunhistochemische Untersuchung mit ED-1 (erkennt Makrophagen und Monozyten) und Glial fibrillary acid protein (GFAP, Marker für Schwannsche Zellen) durchgeführt. Dabei war eine erhöhte NGF-IR bei den Tieren mit lumbaler Diskushernie in einer Vielzahl von nicht neuralen Zellen festzustellen. Durch die Kolokalistion mit ED-1 und GFAP konnten diese als

Makrophagen und Schwannsche Zellen nachgewiesen werden. Allerdings gab es auch andere

Zellen mit NGF-IR ohne Kolokalisation. Dies könnten Fibroblasten und glatte Muskelzellen sein.

Es ist in vorhergehenden Studien gezeigt worden, dass Diskushernien-Gewebe in vitro und in vivo eine gesteigerte Produktion von Zytokinen wie IL-1β, IL-6 und TNF-α verursachten (Kang et al., 1995; Takahashi et al., 1996). Da bekannt ist, dass IL-1β und TNF-α die Produktion von NGF-mRNA in nicht neuralen Zellen stimuliert (Hattori et al., 1993; Lindholm et al., 1987), könnten in diesem Modell diese Zytokine die Erhöhung des NGF in nicht neuralen Zellen in der Nervenwurzel und dem Spinalganglion verursachen.

Zusätzlich war in diesem Tiermodell auch eine erhöhte Anzahl an BDNF-IR in den kleinen Neuronen des Spinalganglions 3 Tage nach Diskushernien Implantation nachweisbar. Mittels histochemischer in situ Hybridisation und reverse transcription – polymerase chain reaction (RT-PCR) wurde auch die BDNF mRNA untersucht, die bei den Diskus-implantierten Tieren deutlich erhöht war. Es lag eine Zeitspanne zwischen der mRNA- und der BDNF-Protein-Produktion. Das impliziert, dass die erzeugte Neuritis erst zu der Erhöhung der BDNF-Synthese führte. Diese Synthese schien der vermehrten NGF-IR zu folgen. Das wiederum bedeutet, dass NGF - in den nicht neuralen Zellen der Nervenwurzel und des Spinalganglions produziert – zu den Zellkörpern der Spinalganglien transportiert werden könnte und dort eine BDNF-Synthese forcieren könnte.

In dieser Untersuchungsreihe wurde auch eine endoneurale Injektion von NGF in normale spinale Nervenwurzeln von Ratten durchgeführt, was Dosis-abhängig zur mechanischen Allodynie der ipsilateralen Hinterpfote und zu gesteigerter BDNF-IR im Spinalganglion führte.

Diese Untersuchungsergebnisse bestärken den Verdacht, dass die Veränderungen beider Neutrophine in den primären Afferenzen bei der Pathophysiologie neuropathischer Schmerzen verursacht durch eine lumbale Diskushernie involviert sind. Zusätzlich lässt sich vermuten, dass hierbei NGF der treibende Faktor sein könnte.