Die beiden eingesetzten Antibiotika GAMI und RIF reichern sich am Wirkort, dem Lungenkompartiment der Fohlen, an. Entgegen der Erwartungen beeinflusst RIF die GAMI-Konzentration nicht negativ, sondern führt im Gegenteil sogar zu einer Erhöhung der AUC. Da nur zu einem Zeitpunkt, nach 24 Stunden, eine BAL durchgeführt wurde, lässt sich keine Aussage über den Konzentrationsverlauf von GAMI und RIF in der Lunge machen. Bei einer Substanz wie GAMI, die sich sehr schnell mit einem sehr hohen Verteilungsvolumen im Gewebe anreichert, wäre eine Bestimmung der Konzentration in der PELF und den BALC über das gesamte Gabeintervall (z.B. alle 48 Stunden) wünschenswert.
Des Weiteren wäre es anzustreben, In vitro-Versuche durchzuführen, um die am GAMI-Transport beteiligten Aufnahme- und Efflux-Transporter zu ermitteln. Auch um den Mechanismus des Einflusses von GAMI auf RIF besser verstehen zu können, sind In vitro-Versuche notwendig, bei denen der Transport beider Arzneistoffe in die Zelle nach einfacher und simultaner Verabreichung betrachtet wird.
Bei der i.v.-Applikation von GAMI traten bei den Fohlen keine bzw. nur leichte Nebenwirkungen auf. Aus diesem Grund gilt diese Form der Applikation als sicher und gut verträglich (HILDEBRAND et al. 2015 b, RANDOW 2015).
79
Beide Antibiotika erreichen 24 Stunden nach Gabe Konzentrationen in der PELF und den BALC, welche deutlich über der jeweiligen MHK90 von R. equi liegen, so dass pharmakologisch von einer ausreichenden Wirksamkeit ausgegangen werden kann.
Die Kombination von RIF und GAMI stellt damit aus pharmakokinetischer Sicht eine wirksame Alternative zu den bisher gebräuchlichen Makroliden dar.
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7 Zusammenfassung
Sandra Wallstabe: Einfluss von Rifampicin auf die Konzentration von Gamithromycin im Plasma und in der Lunge von gesunden Fohlen
Rifampicin (RIF) wird in Kombination mit Makroliden zur Therapie von durch Rhodococcus equi (R. equi) bedingten Erkrankungen beim Fohlen eingesetzt. Da es sich bei R. equi um einen intrazellulären Erreger handelt, ist es für den Behandlungserfolg entscheidend, dass sich die eingesetzten Antibiotika im Lungengewebe und vor allem in den dortigen Zellen anreichern. Diese Eigenschaft ist sowohl für RIF als auch für Makrolide bekannt. RIF ist zudem ein potenter Induktor von Enzymsystemen und Inhibitor von Transportproteinen (z.B. OATPs), wodurch es zu Arzneimittelinteraktionen kommen kann und mit Blick auf die Makrolide zu einem Absinken der Wirkstoffkonzentration und Bioverfügbarkeit. In der vorliegenden Arbeit, wurde der Einfluss von Rifampicin auf die Konzentration des Azalid-Antibiotikums Gamithromycin (GAMI) im Plasma und in der Lunge bei Fohlen untersucht.
Es wurde eine kontrollierte „single dose“ und „multiple dose“ Studie an 12 gesunden Warmblutfohlen (Alter 6 bis 10 Wochen) durchgeführt. Im ersten Abschnitt der Studie wurde den Fohlen einmalig RIF (10 mg/kg, p.o.) verabreicht (RIF ohne GAMI). Im zweiten Abschnitt der Studie erhielten die Fohlen über drei Wochen einmal wöchentlich GAMI (6 mg/kg, i.v.) (GAMI ohne RIF). Am ersten Tag des dritten Abschnitts wurde den Fohlen sowohl RIF (10 mg/kg, p.o.) als auch GAMI (6 mg/kg, i.v.) verabreicht (GAMI mit RIF „single dose“). Darauf folgte an Tag drei bis sieben zusätzlich die orale Gabe von 10 mg/kg RIF. Im letzten Abschnitt der Studie erhielten die Fohlen über drei Wochen täglich RIF (10 mg/kg, p.o.) und einmal wöchentlich GAMI (6 mg/kg, i.v.). Die Entnahme von Blutproben erfolgte zu festgesetzten Zeitpunkten vor und nach der ersten RIF-Gabe sowie vor und nach der dritten, vierten und sechsten GAMI-Injektion. Zusätzlich wurde 24 Stunden nach der dritten und sechsten GAMI-Injektion eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt.
81
Die Konzentrationsbestimmung von RIF und GAMI sowie deren Hauptmetaboliten 25-O-Rifampicin (25-O-RIF) und Gamithromycin-Declad (GAMI-DEC) erfolgte im Plasma, in der pulmonary epithelial lining fluid (PELF) und in den bronchoalveolären Zellen (BALC) mittels einer validierten LC-MS/MS-Methode (Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatografie mit nachgeschalteter Tandemmassenspektroskopie).
Sowohl RIF als auch GAMI reicherten sich nach einmaliger und nach mehrfacher Gabe im Kompartiment Lunge an. Entgegen unserer Hypothese hatte RIF keinen negativen Einfluss auf die GAMI-Konzentration im Plasma, vielmehr wurde ein Anstieg der AUC beobachtet. So stieg für GAMI die AUC0-168h um fast das doppelte von 8037 ± 2927 ng×h/ml (GAMI ohne RIF) auf 15765 ± 5668 ng×h/ml an (GAMI mit RIF
„multiple dose“). Erreicht wurde dies unter anderem durch ein deutlich langsameres Absinken der Plasmakonzentration (Cmin GAMI ohne RIF 2,69 ± 1,22 ng/ml vs. Cmin
GAMI mit RIF „multiple dose“ 8,21 ± 2,89 ng/ml) und eine verminderte Clearance (2167 ± 801 ml/min GAMI ohne RIF vs. 1400 ± 525 ml/min GAMI mit RIF „multiple dose“). Neben der bekannten induktiven Wirkung von RIF auf metabolische Enzyme, scheint eine direkte Interaktion zwischen GAMI und RIF auf Ebene von Transportmechanismen in der Leber die Veränderungen in der GAMI-Pharmakokinetik zu verursachen.
Auf die Konzentration von GAMI in den BALC, 24 Stunden nach GAMI-Applikation, hatte RIF keinen Einfluss. Sie lag mit 248 ± 150 µg/ml (GAMI ohne RIF) bzw.
289 ± 135 µg/ml (GAMI mit RIF „multiple dose“) deutlich über der MHK90 von 1 µg/ml gegenüber R. equi.
Die AUC von RIF sinkt von 162 ± 93 µg×h/ml (RIF ohne GAMI) auf 83 ± 30 µg×h/ml (GAMI mit RIF „single dose“). Zum Zeitpunkt der BAL (24 Stunden nach Medikamentengabe) konnten dennoch sowohl im Plasma, als auch in der PELF und in den BALC Konzentrationen deutlich über der MHK90 von ≤0,5 µg/ml gegenüber R.
equi nachgewiesen werden.
Die Kombination von RIF und GAMI kann damit aus pharmakokinetischer Sicht zur Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens empfohlen werden.
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8 Summary
Sandra Wallstabe: Influence of rifampin on the concentration of gamithromycin in plasma and in the lung in healthy foals
Rifampicin (RIF) is frequently used in combination with a macrolid for the treatment of Rhodococcus equi- (R. equi) infections in foals. Because R. equi is known as an intracellular pathogen, it is required that the choice is made to use antibiotics accumulating in lung tissue and especially in the alveolar macrophages. This characteristic is given for RIF and macrolids. However, RIF is a potent inducer of xenobiotic metabolism and transport, resulting in decreased bioavailability of coadministered drugs including several macrolide antibiotics. The present study was performed, to determine the pharmacokinetic interaction between RIF and the azalid-antibiotic gamithromycin (GAMI) in foals.
The study was performed as a controlled “single-dose” and “multiple-dose” study, including twelve healthy warmblood foals (age 6-10 weeks). In the 1st part of the study the plasma concentration of RIF after a single oral dose (10 mg/kg) was measured.
The 2nd part of the study included repeated intravenous (i.v.) applications of gamithromyicn (GAMI, 6 mg/kg) once a week over a period of 3 weeks with subsequent blood sampling and a bronchoalveolar lavage (BAL) 24 hours after the third GAMI-application. On the first day of the 3rd part of the study GAMI (6 mg/kg, i.v.) and RIF (10 mg/kg, p.o.) were administered together, followed by a blood sampling (kinetic:
GAMI with RIF “single dose”). Afterwards, from the third to the seventh day of this 3rd part, 10 mg/kg RIF (p.o.) was administered daily. The 4th and final part of the study lasts about 3 weeks and comprised the daily (RIF 10 mg/kg, p.o.) and once weekly (GAMI 6 mg/kg, i.v.) repeated dose administration of the antibiotics (GAMI with RIF
“multiple dose”) with subsequent blood sampling and a BAL 24 hours after the sixth GAMI-administration.
The concentrations of GAMI and RIF, as well as of their main metabolites gamithromycin-declad (GAMI-DEC) and 25-O-desacetylrifampicin (25-O-RIF) were determined in plasma, pulmonary epithelial lining fluid (PELF) and bronchoalveolar
83
cells (BALC) via LC-MS/MS (high performance liquid chromatography with double mass spectroscopy).
GAMI and RIF reached high concentrations in lung tissue after “single dose” and also after “multiple dose” application. Against the hypothesis that RIF will reduce the concentration of GAMI, an increased GAMI-concentration was measured in plasma.
The AUC0-168h of GAMI increased from 8037 ± 2927 ng×h/ml (GAMI without RIF) to 15765 ± 5668 ng×h/ml (GAMI with RIF “multiple dose”). Presumably this is caused by a slower reduction of the plasma-concentration (Cmin GAMI without RIF 2,69 ± 1,22 ng/ml vs. Cmin GAMI with RIF “multiple dose” 8,21 ± 2,89 ng/ml) and reduced clearance of GAMI (2167 ± 801 ml/min GAMI without RIF vs.
1400 ± 525 ml/min GAMI with RIF “multiple dose”). A possible explanation for these findings, besides the known inductive effects of RIF on metabolic enzymes, could be a direct transporter interaction between RIF and GAMI in the liver.
In the pulmonary compartment, RIF has no influence on the concentration of GAMI in bronchoalveolar cells (BALC) 24 hours after application. The concentration was with 248 ± 150 µg/ml (GAMI without RIF) and 289 ± 135 µg/ml (GAMI with RIF “multiple dose”) high above the MIC90 of 1 µg/ml against R. equi.
The AUC0-∞ of RIF decreased from 162 ± 93 µg×h/ml (RIF without GAMI) to 83 ± 30 µg×h/ml (GAMI with RIF “single dose”). Nevertheless, the accumulation of RIF at the site of action, in lung tissue/BALCs, is still high. At the time of the BAL (24 hours after RIF-administration), the concentrations in plasma, PELF and also BALC were high above the MIC90 of ≤0,5 µg/ml for R. equi.
In summary, from a pharmacokinetic point of view, the combination of the antibiotics GAMI and RIF seems to be a good alternative for the treatment of R. equi-infection in foals.
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