Die Rolle der PDE2 im Herzen

In dieser Dissertation wurden Daten zur Rolle der PDE2 im kardialen Fibroblasten und Myozyten er-arbeitet. Aus der Literatur war u.a. bekannt:

• Der erhöhte cGMP-Spiegel durch die erhöhte CNP-Konzentration bei Herzinsuffizienz wird weit-gehend von der myokardialen PDE2 reguliert, ohne dabei die Lusitropie des Herzens zu beeinflussen (Moltzau 2014).

• Die Expression an myokardialer PDE2 steigt bei Herzinsuffizienz auf das Doppelte an (Mehel 2013).

• Der inotrope Effekt einer akuten beta-adrener-gen Stimulation kann durch eine myokardiale PDE2-Überexpression und eine damit

verbunde-ne Reduzierung der Amplitude des L-Type Ca²⁺ -Stroms beseitigt werden (Mehel 2013).

• PDE2-überexprimierende Kardiomyozyten sind gegen eine NA-ausgelöste Hypertrophie geschützt (Mehel 2013).

• Die myokardiale PDE2 ist am Verkürzungsvermö-gen des Sarkomers (TNI- und cMyBP-C-Phospho-rylierung) beteiligt; man findet eine Erhöhung nach PDE2-Inhibition (Mehel 2013 , Mika 3013).

Zusätzlich konnten in dieser Arbeit folgende Effekte der kardialen PDE2 gefunden werden:

• Im kardialen Fibroblasten ist PDE2 beteiligt an der Regulation profibrotischer Faktoren wie a-SMA und CTGF und somit am Prozess des fibrotischen Remodelings. Mehr kardiale PDE2 führt zu mehr Fibrose. cGMP (Aktivierung der PDE2), führt hier zu einer Reduktion profibrotischer Faktoren.

• PDE2 ist im kardialen Fibroblasten beteiligt, an der Regulation der Änderung des cAMP-Spiegels nach beta-adrenerger Stimulation. Mehr PDE2 führt zu einem abgeschwächten cAMP-Anstieg.

• Im AMCM dominiert die PDE3 bei der durch den cGMP-Spiegel gesteuerten Regulation des cAMP-Spiegels, hinter der PDE2.

• Die myokardiale PDE2 hat einen Einfluss auf die Regulation der Herzfrequenz. Mehr PDE2 führt zu einer verminderten Herzfrequenz.

• Die myokardiale PDE2 hat über die Regulation der Herzfrequenz Einfluss auf die Kontraktilität des Herzens. Die geringere Herzfrequenz bei mehr myokardialer PDE2, führt zu einer gesteigerten Kontraktilität.

• Eine Erhöhung der Expression an myokardialer PDE2, wie sie bei insuffizienten Herzen gefunden wird, führt zu einer Erniedrigung der PLB-Phos-phorylierung. Außerdem ist die Phosphorylierung an Kontraktilitäts-regulierenden Proteinen, cMy-BP-C und TnI, erniedrigt.

• Eine myokardial erhöhte PDE2-Expression min-dert eine druckinduzierte Hypertrophiebildung.

• Eine lebenslange myokardiale Überexpression der PDE2 scheint, zumindest bei Mäusen, vertretbar und zeigt keine negativen Auswirkungen.

• Eine kardiale Überexpression der PDE2 bleibt

auch in hohem Alter erhalten.

Es ist somit zu vermuten, dass die gefundene Erhö-hung der myokardialen PDE2 bei Herzinsuffizienz ein Schutz- und Reparaturmechanismus des Her-zens ist.

Bisher nicht diskutiert wurde die interzelluläre Be-einflussung der myokardial PDE2-überexprimie-renden Zellen. So weiß man, dass Kardiofibroblas-ten in einem Gewebe, durch die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, die Eigenschaften und den Phänotyp der Kardiomyozyten beeinflussen können (Kakkar 2010). Da die PDE2 im Kardiofi-broblasten die Konzentration an profibrotischen Faktoren, und somit die Zusammensetzung des ECM beeinflussen kann, ist zu vermuten, dass dies auch einen Einfluss auf die umgebenden Kardi-omyozyten in einem Gewebe hat. Auf der anderen Seite können Kardiomyozyten Substanzen abgeben (TGF-b, Interleukine...), welche einen Einfluss auf die Funktion der Kardiofibroblasten im Gewebe haben (Kakkar 2010). Auslöser hierfür kann eine mechanische Belastung oder die Bildung einer Hy-pertrophie sein. Vorstellbar wäre also auch, dass PDE2-transgene Kardiomyozyten Signalstoffe abge-ben, welche den Phänotyp der umgebenden Kardi-ofibroblasten beeinflussen. Eine erhöhte Fibrosebil-dung der Herzen mit Kardiomyozyten-spezifischer PDE2-Überexpression konnte durch Pikro-Sirius-rot-Färbung jedoch nicht gefunden werden (Daten hier nicht gezeigt).

Nicht näher nachgegangen wurde in dieser Disser-tation der Frage, durch welche Transkriptionsfakto-ren die PDE2-Expression reguliert wird, die ja bei Herzinsuffizienz erhöht ist. Bezüglich PDE3 gibt es Hinweise, dass hier der Transkriptionsfaktor CREB und der Repressor ICER beteiligt sind (Ding 2005b, Yan 2007). Zu PDE2 findet sich in der Literatur re-lativ wenig. Es könnte hier allerdings auch CREB beteiligt sein (Masson 1993).

Durch die schon bekannten und hier gefundenen Funktion der kardialen PDE2 steht somit fest, dass

die PDE2 im Herzen eine vielschichtige Funktion besitzt, insbesondere im Bezug auf Herzinsuffizi-enz. Sie wäre somit ein gutes Ziel für einen phar-makologischen Eingriff. Pharmakologische Stoffe vermögen die Aktivität eines Enzyms zu modulie-ren. Somit könnte man sich eine Behandlung mit PDE2-Inhibitoren oder PDE2-Aktivatoren vorstel-len. Eine Inhibition der kardialen PDE2 hätte im Fall der Herzinsuffizienz zwar eine Reduktion an Fibrose zur Folge, würde aber auch zu einer Erhöhung der Herzfrequenz führen. Dies wäre eine unverantwort-liche Mehrbelastung des insuffizienten Herzens und würde die Morbidität erhöhen. So wirkt sich der die Herzfrequenz senkende Arzneistoff Ivabradin bei der Behandlung von Herzinsuffizienz positiv auf die Pathophysiologie aus (Swedberg 2010). Daher scheint hier eine Aktivierung der PDE2 sinnvoller.

Diese Aktivierung ist nicht völlig mit einer Über-expression vergleichbar, bei der das Protein nur in seiner Konzentration erhöht wird. Außerdem steht die Entwicklung von selektiven Aktivatoren der PDE2 erst am Anfang. Dass eine Aktivierung der PDE2 theoretisch möglich ist konnte von Jäger et al.

mit Versuchen an HEK293-Zellen mit Liganden der GAF-Domäne gezeigt werden (Jäger 2010).

Bei einer möglichen Behandlung von Herzinsuffizi-enz mit PDE2-Aktivatoren sollte außerdem bedacht werden, dass PDE2 auch in anderem Gewebe als dem Herzen vorkommt. So kommt sie außerdem im Gehirn vor und eine Inhibition führt hier (Versuch mit Mäuse und Ratten) zu einer Verbesserung der Gedächtnisleistung durch Erhöhung der neurona-len Plastizität (Boess 2004). Man könnte demnach vermuten, dass sich eine globale Aktivierung der PDE2 negativ auf die Merkfähigkeit auswirkt. Eine Herz-spezifische Wirkung wäre somit wünschens-wert.

In dieser Dissertation konnte somit aufgezeigt wer-den, dass die kardiale PDE2 bezüglich der Therapie von Herzinsuffizienz einen möglichen pharmakolo-gischen Eingriffspunkt darstellen könnte. Jedoch ist noch nicht abschließend geklärt, ob eine zusätzliche Aktivierung der myokardialen PDE2 tatsächlich im Sinne einer intrazellulären β-AR-Blockade die Pro-gression zur Herzinsuffizienz verlangsamen oder

verhindern könnte. Dies werden nun nachfolgende Forschungen zu diesem Thema zeigen.