Regulation des Bronchotonus

2.3.1.1 Parasympathisches Nervensystem

Das parasympathische Nervensystem ist der nervale Hauptmechanismus zur Regulation der Bronchialweite. Dies gilt sowohl für den Menschen als auch für die meisten bisher untersuchten Tierspezies (MINETTE u. BARNES 1990).

Die rasche Abnahme des pulmonalen Widerstandes und die Zunahme der Lungencompliance nach Blockade der muskarinergen Rezeptoren durch Atropin bei an COB erkrankten Ponies legen nahe, dass ein Großteil des Bronchospasmus auch beim Pferd durch parasympathische Mechanismen vermittelt wird (BROADSTONE et al. 1988).

2.3.1.2 Muskarinerge Rezeptoren

Acetylcholin (Ach) als Überträgerstoff des parasympathischen Nervensystems reagiert an prä- und postsynaptischen Membranen mit muskarinergen Rezeptoren.

Diese Rezeptoren sind nicht homogen. Sie lassen sich nach ihrem molekularen Aufbau, der Art der Signaltransduktion und der Affinität unterschiedlicher Liganden verschiedenen Subtypen zuordnen (LÜLLMANN et al. 1996). Beim Pferd sind fünf Rezeptorsubtypen bekannt, von denen vier mit Hilfe verschiedener subtypspezifischer Antagonisten nachgewiesen werden konnten (VAN NIEUWSTADT et al. 1997, TÖRNEKE et al. 2002, MATERA et al. 2002). Es ist bekannt, dass die Spezifizierung der einzelnen Subtypen schwierig ist, da für ihre Ermittlung nur semiselektive Substanzen zur Verfügung stehen (TÖRNEKE et al.

2002).

M1-Rezeptoren finden sich an Nervenzellen, wo sie an der Überleitung der Aktionspotentiale beteiligt sind (VAN NIEUWSTADT et al. 1997). Der M2-Rezeptor ist sowohl präsynaptisch an der Nervenfaser als auch postsynaptisch an der glatten Muskulatur lokalisiert. An der Nervenfaser hemmen die präsynaptischen Rezeptoren

im Sinne eines negativen Feedback die Acetylcholinausschüttung. Postsynaptisch mindern sie die Fähigkeit der α-Rezeptor-Agonisten, die Muskelfaser zu dilatieren.

Zusätzlich können sie unabhängig von den α-Adreno-Rezeptoren die Bronchokonstriktion durch eine Erhöhung der Ca⁺⁺-Sensibilität positiv beeinflussen (TÖRNEKE et al. 2002).

Hinsichtlich der Vermittlung einer Konstriktion der glatten Muskulatur in der Trachea gilt der M3-Subtyp als wichtigster Rezeptor (YU et al. 1992, EGLEN et al. 1996). Bei Erregung des Rezeptors kommt es zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur durch die Erhöhung des intrazellulären Ca⁺⁺-Spiegels (EGLEN et al. 1996). Es wird angenommen, dass der M4-Subtyp einen präsynaptischen Rezeptor darstellt, der die Ausschüttung des Acetylcholins aus den Nervenendigungen steuert (WANG et al.

1995).

Die Bedeutung der M2- und M4-Rezeptoren der Atemwege für das Pferd ist noch nicht hinreichend geklärt. YU et al. (1992) fanden keine Anzeichen für ein Vorhandensein präsynaptischer M2 Rezeptoren beim Pferd, schlossen aber deren Existenz nicht aus.

Studien über die Verteilung muskarinerger Rezeptoren entlang der Atemwege beim Pferd zeigen, dass es keinen Gradienten von der Trachea bis zu den kleinen Bronchien gibt. Die Anzahl ist auf jedem Level etwa gleich. Die Exprimierung der einzelnen Subtypen in der glatten Muskulatur der Trachea zeigt eine Dominanz der M2- und M4-Rezeptoren (TÖRNEKE et al. 2002).

Eine Charakterisierung der Subtypen in Trachea, Bronchien und Lungenparenchym mittels Radioligandbindungsstudien wurde von ABRAHAM et al. (2003) durchgeführt.

In den Membranen von Tracheal- und Bronchalepithel mit darunterliegender glatter Muskulatur ist der M2 Rezeptor höher exprimiert als der M3 Rezeptor (80%:20%, M2:M3). Dagegen wurde in den tiefen Atemwegen eine ausgewogene Verteilung von M1, M2 und M3 Rezeptoren gefunden.

2.3.2 Sympathisches Nervensystem

Zum sympathischen System gehört sowohl die direkte Innervation, bestehend aus Fasern des Ganglion cervicothoracicum und Fasern des Brustteiles des Truncus sympaticus, als auch die humorale Beeinflussung durch die Nebennierenrinde. Im nervalen System dient dabei Noradrenalin als Neurotransmitter, als zirkulierendes Hormon wird Adrenalin von der Nebennierenrinde freigesetzt. Man geht davon aus, dass der Einfluss des Sympathikus auf die equinen Atemwege geringer ist als der des Parasympathikus (MATERNA et al. 2002). Begleitet von den cholinergen bilden die adrenergen Nervenfasern ein Netzwerk um Gefäße, Drüsen und glatte Muskulatur. Dabei werden vor allem die großen Bronchien und die Blutgefäße adrenerg innerviert (SONEA et al. 1993). Die Wirkung erfolgt hier über die Aktivierung von α- und β-Adrenorezeptoren. Drei Subtypen der β-Adrenorezeptoren (β1-β3) sind bekannt, von denen der β2-Rezeptor unter anderem auf der glatten Bronchialmuskulatur lokalisiert ist, und so für den Bronchotonus die wichtigste Rolle unter den verschiedenen Subtypen einnimmt. Durch seine Aktivierung kommt es zur Erniedrigung des intrazellulären Calciumgehaltes und zur Bronchodilatation (JOHNSON 1998). Außerdem spielt die Aktivierung der β2-Rezeptoren bei der adrenergen Modulation der cholinergen Innervation eine Rolle (s. unten, ZHANG et al. 1996). Auch β1-Rezeptoren konnten auf der glatten Muskulatur von COB-erkrankten Ponies nachgewiesen werden, deren Aktivierung jedoch nicht zur Relaxation der Muskulatur führt.

Funktionell und immunhistochemisch lassen sich die zwei Subtypen α1 und α2 der α- Adrenorezeptoren unterscheiden (BARNES et al. 1983). An der Bronchialmuskulatur des Meerschweinchens konnte gezeigt werden, dass über eine

Aktivierung der α1-Rezeptoren eine Bronchokonstriktion ausgelöst wird. Die Aktivierung des gleichen Subtypes bei COB-erkrankten Ponies hat jedoch nur eine minimale Verengung des Bronchiallumens zur Folge (SCOTT et al. 1988). Der α2 -Subtyp befindet sich, genau wie Rezeptoren vom β2-Subtyp, auf cholinergen Nervenfasern, wobei der α-Rezeptor weitaus häufiger vorkommt (ZHANG et al.

1996). Durch Aktivierung dieses präganglionären Adrenorezeptors kommt es zu einer Verminderung der ACh-Freisetzung und somit zur Minderung des

parasympathischen Tonus (LEBLANC et al. 1993, ZHANG et al. 1995, YU et al.

1993). Wird dagegen der equine β2-Rezeptor angesprochen, erhöht dieser die ACh- Freisetzung, im Gegensatz zu Beobachtungen bei vielen anderen Spezies. An cholinergen Nervenfasern verstärkt er also die Wirkung des parasympathischen Systems (ZHANG et al. 1996).

2.3.3 Nicht-adrenerge nicht-cholinerge Innervation der Atemwege (NANC)

Neuronale Reaktionen der Atemwege, die weder durch Adreno- Rezeptorantagonisten noch durch Cholino-Rezeptorantagonisten blockiert werden können, bezeichnet man als nicht-adrenerg nicht-cholinerg (NANC) (MATERA et al.

2002). Hierbei gibt es das inhibitorische NANC (iNANC) mit Stickstoffmonixid (NO) als Neurotransmitter und das exzitatorische NANC (eNANC) mit dem Überträgerstoff Substanz P und einigen Co-Transmittern.

Die Nervenfasern des eNANC bilden ein Netzwerk direkt unterhalb des respiratorischen Epithels, das sie mit einigen Fasern durchbrechen (MATERA et al.

2002). Der Hauptanteil dieser sensorischen Fasern findet sich allerdings nicht in der glatten Bronchialmuskulatur selbst, sondern in dem direkt umgebenden Gewebe (SONEA et al. 1994). Die Effekte des eNANC bestehen in Vasodilatation, erhöhter Kontraktilität der glatten Muskulatur, Aktivierung von Entzündungszellen und Schleimhautsekretion.

Die inhibitorische Innervation der glatten Muskulatur der Trachea und der Stammbronchien wird zum großen Teil durch das iNANC vermittelt (YU et al. 1994).

Stickstoffmonoxid (NO) gilt als Neurotransmitter des iNANC (DERKSEN u.

ROBINSON 2002, MATERA et al. 2002). Die physiologische Bedeutung des NO für das Pferd ist unklar (DERKSEN u. ROBINSON, 2002). MATERA et al. (2002) sehen die Funktion des NO in der Antagonisierung der parasympathischen Neurotransmission und der Modulation der sensorischen Nervenfasern. Bedingt durch erhöhtes Niveau freier Sauerstoffradikale, die als Folge der Entzündungsreaktion auftreten, scheint bei COB Patienten das iNANC durch einen

raschen Abbau des NO gestört zu sein. (DERKSEN u. ROBINSON, 2002; MATERA et al. 2002).

2.4 Lungendiagnostik