Posilac ® ex Monsanto

Unverträglichkeiten in vivo. Als ideal wird eine Menge von 0,5% Zink bezogen auf die Masse des Somatotropins angesehen (Jeng et al.; 2001).

Der Hilfsstoff Aluminiumstearat wird angewandt, um das Eindringen von Körperflüs-sigkeiten in das Depot zu verzögern. Durch dies und die zusätzliche Zinkkomplexie-rung soll eine verlangsamte Wirkstoffauflösung und nachhaltige Freisetzung in vivo gewährleistet werden. In den verschiedenen Posilac^® Patenten wird beschrieben, dass der Einsatz einer Reihe von Fettsäuren mit polyvalenten Metallionen, z.B. Lau-rin-, Myristin-, Palmitin- und Stearinsäure mit Mg²⁺, Ca²⁺, Zn²⁺ und Al³⁺, als Hilfsstoff möglich ist. Besonders hervorgehoben wird aber die Anwendung von Aluminiummo-no- oder -distearaten (Jeng et al.; 2001) (Mitchell; 1985) (Mitchell; 1992) (Mitchell;

1985) (Heintz et al.; 2001).

Bei der Entwicklung des Produkts wurde eine Reihe verschiedener pflanzlicher und synthetischer Öle untersucht. Als Grundlage für die Herstellung wurden bevorzugt hydrophobe pflanzliche Öle, insbesondere Sesamöl und Erdnussöl, verwendet.

Hochgereinigtes pflanzliches Öl zeichnet sich durch eine niedrige Säure- und Oxida-tionszahl aus und hat keinen negativen Einfluss auf die Stabilität der suspendierten Wirkstoffe (Jeng et al.; 2001) (Mitchell; 1992).

Für die Herstellung der Basisgrundlage wird zuerst das Öl mit Aluminiumstearat versetzt und unter Vakuum und Rühren für 20min auf ca. 160°C bis zur klaren Schmelze erhitzt. Unter Beibehaltung des Vakuums, um einen Eintrag von Wasser zu vermeiden, wird die Formulierung auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird die Formulierung mit Zn bST Lyophilisat versetzt. Für eine Reduktion der Parti-kelgröße wird die Formulierung entweder mittels Kugelmühlen oder hochtourigen Rührern weiterverarbeitet. Die fertige Matrix wird in Fertigspritzen in Einzeldosen zu 500mg bST abgefüllt und zusammen mit 18G Nadeln in einem gebrauchsfertigen Satz an die Anwender ausgeliefert. Aus Gründen der Erleichterung der Applikation wird eine Partikelgröße d(v,50) kleiner als 15µm und ein Mindestfluss von 0,3ml/s an-gestrebt (Methoden zur Bestimmung der Fließfähigkeit/Viskosität für Injektabilia ver-gleiche Kapitel I.2.1) (Mitchell; 1985) (Mitchell; 1992) (Jeng et al.; 2001).

In der Praxis wird Posilac^® beginnend in der 9. Woche nach Laktationsbeginn in einem 14tägigen Rhythmus gegeben. Zu diesem Zeitpunkt ist der natürliche Gipfel in der Milchleistung nach dem Kalben erreicht und der physiologische Abstieg bis zum natürlichen Ende der Laktation beginnt. Durch gezielte Gabe von Wachstumshormon

wird dieser Abstieg verlangsamt und eine ausgeglichenere Leistung auf insgesamt höherem Niveau erreicht.

In Abbildung 9 wird die Wirkung der bST Gabe in einer retardierten Arzneiform auf die Milchleistung im Vergleich zur Placebo Gabe veranschaulicht.

Abbildung 9: Laktationsverlauf in Abhängigkeit der bST Supplementierung (Bauman;

2005)

Es wurden täglich 27mg bST beginnend ab Woche 0 im Vergleich zu einer Placebo Kontrollgruppe gegeben. Der physiologische Abfall wird bei der Verum Gruppe ver-zögert und die gesamte Leistung ist deutlich erhöht (Bauman; 2005).

In einem Patent zu Posilac^® wurden Daten zur Entwicklung der Blutspiegel nach der Gabe von zinkkomplexiertem und am N-Terminus methionyliertem bovinem Soma-totropin (ZnMBS) veröffentlicht. 800mg ZnMBS in einem 5%igen Aluminiumstea-rat/Sesamöl Gel wurde einmalig Rindern intramuskulär und subkutan verabreicht und mit einer Placebo Kontrollgruppe verglichen (vgl. Abbildung 10) (Mitchell; 1985).

Abbildung 10: Blutspiegelkurven nach Somtatotropin Gabe aus (Mitchell; 1985)

Deutlich kann man den Anstieg der Blutspiegel der Verumgruppe im Vergleich zur Placebogruppe erkennen. Bei einmaliger Injektion erreichen die Werte erst nach 30 Tagen wieder den Placebo Bereich. Im Vergleich zur intramuskulären Injektion stei-gen die Spiegel bei subkutaner Applikation langsamer an. Dies ist auf die geringere Durchblutung des subkutanen im Vergleich zum intramuskulären Gewebe zurückzu-führen. Parallel zu den Blutspiegeln wurde auch die Milchproduktion dieser Rinder gemessen und die Tagesleistung bezogen auf den Wochendurchschnitt ermittelt (vgl.

Abbildung 11).

Abbildung 11: Entwicklung der durchschnittlichen Tagesleistung nach Somatotropin Gabe aus (Mitchell; 1985)

Eine einmalige subkutane oder intramuskuläre Injektion der retardiert freisetzenden Formulierung führte in den ersten beiden Wochen zu einer durchschnittlichen Steige-rung um 14%, in den darauf folgenden beiden Wochen zu einer SteigeSteige-rung um 10%

bezogen auf die Placebogruppe. Da das empfohlene Dosierungsintervall bei 14 Ta-gen liegt, dürfte die zu erwartende langfristige Leistungssteigerung oberhalb von 10% liegen.

Posilac^® war vor der Zulassung durch die FDA Gegenstand zahlreicher Kontrover-sen. Gegner der Zulassung befürchteten, dass durch den Einsatz von biotechnolo-gisch gewonnenem bST in der Tierproduktion Einträge in den menschlichen Nah-rungskreislauf entstehen könnten. In umfangreichen Studien versuchte Monsanto diese Vorwürfe zu entkräften.

Bovines Somatotropin oder das die bST Wirkung vermittelnde Somatomedin IGF sind native Bestandteile der Milch. Je nach Laktationsphase unterliegen sie einer deutlichen physiologischen Schwankungsbreite. Nach Ansicht der FDA kann die Anwendung von Posilac^® zwar zu einem geringen Anstieg der beiden Proteine in der Milch führen, schädliche Wirkungen sind aber nicht zu befürchten. Langfristige Aus-wirkungen des Posilac^® Gebrauchs auf die Tiergesundheit sind schwieriger zu beur-teilen. Da nach der Anwendung das Leistungspotential der Tiere ansteigt, muss sichergestellt werden, dass durch eine Anpassung der Fütterungsstrategie Ernäh-rungsdefizite vermieden werden (Monsanto Co.; 2002).

Posilac^® wurde außerhalb der USA in keinem anderen bedeutenden westlichen Land zugelassen. In Europa wurde ein Moratorium für den Einsatz von Posilac^® verhängt.

Ein im Jahr 1999 beauftragtes Expertengremium der europäischen Gesundheits- und Verbraucherschutzbehörde kam zu dem Schluss, dass ein geringer Anstieg von bST in der Milch als unbedenklich erachtet werden kann, da bST durch Pasteurisieren der Milch inaktiviert und oral aufgenommenes Rinderwachstumshormon im Gastroin-testinaltrakt abgebaut wird. Aufgrund der Homologieunterschiede der Somatotropine ist bST im Menschen ohnehin inaktiv. Im Gegensatz hierzu wird die Lage bei IGF wesentlich kritischer beurteilt. Die Insulin like Growth Faktoren zeigen über die Spe-ziesgrenze hinweg hohe Homologie. Bovines und humanes IGF sind nahezu iden-tisch. Da die IGF vermittelte Wirkung eine Vielzahl verschiedener Körpervorgänge reguliert und es Hinweise gibt, dass auch die Entwicklung von Säuglingen über IGF aus der Muttermilch gesteuert wird, wurde die Erhebung weiterer Forschungsdaten empfohlen (Scientific Committee on Veterinary Measures relating to Public Health;

1999).

Auch aus universitärer Sicht entwickelte sich die Vermarktung von Posilac^® zu einer Erfolgsgeschichte. Nach langem Patentstreit um eines der ersten biotechnologischen Patente überhaupt kam es 2006 zu einer Einigung zwischen Monsanto und der Uni-versity of California, in deren Labors die Grundlagen zur bST Produktion mittels re-kombinanter DNA Technologie entwickelt wurden. Gegen die Zahlung von 100 Milli-onen Dollar und einer prozentualen Umsatzbeteiligung erhielt Monsanto das Exklu-sivrecht zur weltweiten kommerziellen Vermarktung, während alle nicht kommerziel-len Rechte bei der Universität blieben (University of California; 2006).