Physiologie der sympathischen Regulation des Herz-Kreislauf-Systems

Der Sympathikus innerviert das Herz über die Nervi cardiaci aus dem Ganglion stellatum.

Dessen Fasern entspringen dem thorakalen Myelon in Höhe der Segmente eins bis zwölf sowie der lumbalen Segmente eins und zwei (Bähr und Frotscher 2003). Weiterhin wird das Herz direkt von den im Blut zirkulierenden Katecholaminen beeinflusst. Sympathische Erre-gung modifiziert die Herzaktion hinsichtlich folgender vier Qualitäten:

 Positive Inotropie

 Positive Chronotropie

 Positive Dromotropie

 Positive Bathmotropie

Positive Inotropie bedeutet eine Steigerung der Kontraktilität des Myokards. Anders als durch den Frank-Starling-Mechanismus ist die sympathikotone Inotropie unabhängig von der Vor-spannung der Muskelfasern. Noradrenerge Stimulation am Beta-1-Rezeptor bewirkt über eine Zunahme des transmembranären Einstroms von Kalzium-Ionen eine Erhöhung der int-razellulären Kalzium-Konzentration. Dieses intensiviert die elektromechanische Kopplung und verstärkt so die Kontraktion. Weiterhin wird eine Erhöhung der Herzfrequenz - die soge-nannte positive Chronotropie - über eine Beschleunigung der diastolischen Depolarisation innerhalb der Schrittmacherzellen vermittelt, wodurch das Schwellenpotential früher erreicht wird. Aus dem somit verringerten Abstand zwischen zwei Aktionspotentialen resultiert ein Frequenzanstieg. Dieses geht vor allem mit einer Verkürzung der Diastole einher. Das glei-che Prinzip liegt der positiv-dromotropen Wirkung des Sympathikus am Herzen zugrunde:

Durch den steileren Anstieg der Depolarisationskurve im Atrioventrikular-Knoten (AV-Knoten) wird die Erregungsüberleitung beschleunigt. Schließlich wird die Erregungsschwelle des My-okards herabgesetzt (positive Bathmotropie).

Neben der kardialen Innervation beeinflusst das sympathische Nervensystem die Hämody-namik zusätzlich über den Tonus der peripheren Gefäße. Dieses erfolgt durch direkte sym-pathische Innervation der glatten Gefäßmuskulatur sowie über die Katecholamine in der Blutbahn. Neuronale Stimulation bewirkt eine Konstriktion der terminalen Arterien und Arteri-olen. Dadurch steigt der Strömungswiderstand in Abhängigkeit von der Alpha-Rezeptorendichte der jeweiligen glatten Muskulatur vor allem in den Gefäßen der Haut und der Skelettmuskulatur, während er in den Koronararterien, den hirnversorgenden und den pulmonalen Gefäßen konstant bleibt.

Der Katecholaminspiegel im Serum beträgt unter Ruhebedingungen für Noradrenalin 0,5 bis 3 nmol/l und für Adrenalin nur 0,1 bis 0,5 nmol/l, obwohl die enterochromaffinen Zellen des Nebennierenmarks Adrenalin und Noradrenalin im Verhältnis von vier zu eins ausschütten.

Der Grund hierfür ist, dass zusätzlich Noradrenalin aus der glatten Muskulatur der Blutgefä-ße, wo es als Transmitter ausgeschüttet wurde, partiell ins Blut diffundiert. Unter körperlicher Anstrengung kann der Adrenalinspiegel bis auf 5 nmol/l, der Noradrenalinspiegel bis auf 10 nmol/l ansteigen.

In physiologischer Serumkonzentration bewirken Noradrenalin und Adrenalin eine Kontrakti-on der Arteriolen und Venen in den meisten Geweben. Ausgenommen hiervKontrakti-on ist die durch Adrenalin über Beta-1- und -2-Rezeptoren vermittelte Vasodilatation in Myokard, Skelett-muskel und Leber. Hohe Konzentrationen von Adrenalin und Noradrenalin bewirken hinge-gen eine Vasokonstriktion aller Gefäße. Für den systemischen Kreislauf bedeutet ein Anstieg der Adrenalin-Konzentration eine Umverteilung des Blutvolumens aus den Stromgebieten des Splanchnikus und der Haut in die Skelettmuskulatur. Weiterhin erhöht sich das Herz-Zeit-Volumen durch den Anstieg des Schlagvolumens und die Erhöhung der Herzfrequenz.

Der mittlere arterielle Druck wird kaum verändert, da die Vasodilatation der Skelettmuskula-tur den Anstieg des peripheren Gefäßwiderstands weitestgehend kompensiert. Ein Anstieg der Noradrenalin-Konzentration in der Blutbahn hat hingegen über die alpha-vermittelte Va-sokonstriktion einen Anstieg des peripheren Gefäßwiderstands zur Folge; es steigt der arte-rielle Mitteldruck. Dabei sinken, reflektorisch über artearte-rielle Pressorezeptoren vermittelt, Herzfrequenz, Herz-Zeit-Volumen und Schlagvolumen (Schmidt und Thews 2000;

Golenhofen 2004).

Erfolgsorgan Adrenozeptor Wirkungen

Myokard Alpha-1, Beta-1, Beta-2,

(Beta-3) Positive Inotropie, Chronot-ropie, Dromotropie und Bathmotropie

Arterien Alpha-1; Beta-2 im

Skelett-muskel Vasokonstriktion;

Vasodilata-tion

Venen Alpha-1 Vasokonstriktion

Bronchien Beta-2 Bronchodilatation

Gastrointestinaltrakt Alpha-1, Alpha-2, Beta-1 Motilitätsabnahme, Sphink-terkontraktion

Niere Alpha-1; Alpha-2; Beta-1 Natrium-Resorption; Natri-urese; RAAS-Aktivierung, Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität

Leber Beta-2, Alpha-1 Glykogenolyse,

Glukoneoge-nese

Fettgewebe Beta-3 Lipolyse

Pankreas (ß-Zellen) Alpha-2 Verminderung der Insulinsek-retion

Prostata, Samenbläschen,

Ductus deferens Alpha-1 Kontraktion

Uterus Beta-2, Beta-3 Relaxation

RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

(Gauthier et al. 2007; Bardou et al. 2007; Brodde et al. 2007; Guimaraes und Moura 2001; Kirstein und Insel 2004; Brodde et al. 2006; Wallukat 2002)

Tabelle 1: Verteilung der adrenergen Rezeptoren

Wie bereits zuvor erwähnt, gibt es die Unterteilung der Adrenozeptoren in Alpha- und Beta-Rezeptoren (Strosberg 1993). Die Verteilung der Beta-Rezeptoren auf einzelne Gewebe ist nur eine vereinfachte Darstellung. Tatsächlich kann man davon ausgehen, dass alle adrenergen Rezeptoren mehr oder weniger stark in allen Geweben des Körpers exprimiert werden (Kirstein und Insel 2004). Der Alpha-1-Rezeptor wird unter anderem im zentralen Nervensys-tem sowie in der glatten Muskulatur der Gefäße (Guimaraes und Moura 2001) und der Pros-tata exprimiert, wo er eine Kontraktion vermittelt. Heute sind die Untertypen A, B und D be-kannt (Brodde et al. 2006). Der Alpha-2-Rezeptor vermittelt im zentralen Nervensystem so-wie präsynaptisch auf den noradrenergen Neuronen des peripheren sympathischen Nerven-systems über eine negative Rückkopplung eine Regulation der Noradrenalin-Ausschüttung.

Auch in der Zellmembran des Gefäßendothels wurden Alpha-2-Rezeptoren nachgewiesen (Kirstein und Insel 2004). Es existieren die Untertypen sind 2A, 2B und 2C (Brodde et al.

2006). Zentral wird über den Alpha-2-Rezeptor eine Sedierung, eine Senkung des arteriellen Blutdrucks, Analgesie und eine Senkung der Körpertemperatur vermittelt. Im peripheren Nervensystem wird durch Alpha-2-Stimulation unter anderem eine Vasokonstriktion vermit-telt. Clonidin ist ein therapeutischer Agonist, der zur Blutdrucksenkung eingesetzt wird.

Die Beta-Rezeptoren werden in die Subtypen Beta-1, Beta-2 und Beta-3 unterteilt. Alle drei bewirken bei Bindung eines Agonisten über ein stimulierendes G-Protein eine Erhöhung der zyklischen Adenosinmonophosphat-Konzentration (cAMP) im Zytosol (Wallukat 2002). Der Beta-1-Rezeptor wird vor allem in Myokard und Niere exprimiert. Die kardialen Effekte seiner Stimulation wurden weiter oben bereits beschrieben. Renal bewirkt Beta-1-Stimulation eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Der Beta-2-Rezeptor wird in we-sentlich geringerem Anteil ebenfalls kardial exprimiert. Er dominiert in der glatten Muskulatur der Bronchien, der Gefäßwand und des Gastrointestinaltraktes. Seine Stimulation bewirkt dort eine Relaxation (Kirstein und Insel 2004). Der Beta-3-Rezeptor ist vornehmlich im Fett-gewebe gefunden worden, wo er allem Anschein nach die Lipolyse vermittelt (Canová et al.

2006).

Rezeptor Untertypen „Klassischer“ Si

g-nalweg Liganden-Affinität

Alpha-1 A, B, D Gq/11PLCIP3,

DAG NA = A

Alpha-2 A, B, C Gi hemmt AC

cAMP↓ A > NA

Beta-1 - GsACcAMP NA > A

Beta-2 - GsACcAMP

(Gi/o) A > NA

Beta-3 - GsACcAMP A= NA

NA: Noradrenalin, A: Adrenalin, PLC: Phospholipase C, IP3: Inositoltrisphosphat, DAG: Diacylglycerol, AC: Adenylylcyclase

(Strosberg 1993; Gentili et al. 2007; Pott et al. 2006; Anderson 2006; Wallukat 2002; Brodde et al. 2006;

Kirstein und Insel 2004)

Tabelle 2: Die adrenergen Rezeptoren