3. Ergebnisse
3.1 Parameter der klinischen, laborchemischen und pulmonologischen Routinediagnostik 25
Tabellen 3 und 4 befassen sich mit Frage 1 und spiegeln die demographischen Merkmale der Kohorte wider.
Weder bezüglich des Geschlechts, des Körpergewichts und BMI, noch in Hinblick auf Routine-Vital- oder -Laborparameter bestanden signifikante Unterschiede zwischen Herzinsuffizienzpatienten mit und ohne CSA. Auch bezüglich des Schweregrads und der Ätiologie der CHF sowie des Herzrhythmus im Routine EKG ließen sich keine signifikanten Abweichungen unter den beiden Patientengruppen mit und ohne CSA finden.
Signifikante Unterschiede zwischen CHF-Patienten mit und ohne CSA bestanden bezüglich des Alters sowie einiger pulmonaler Parameter: Patienten mit CSA (MW 64, SA+/-12) waren diskret älter als Patienten ohne CSA (MW 57, SA+/-14, p=0,008).
Der arterielle paCO2 war bei Patienten mit CSA (MW 36 ±3) gegenüber Patienten ohne CSA (MW 38 ±3; p=0,01) signifikant erniedrigt, während der Plasma-pH-Wert in der Patientengruppe mit CSA signifikant höher gemessen wurde.
Bei den Patienten mit CSA zeichnete sich gegenüber den Patienten ohne CSA lediglich eine Tendenz zu reduzierten nächtlichen mittleren Sauerstoffsättigungen ab. Ein signifikanter Unterschied ließ sich nicht nachweisen. (Tab. 4b).
Die Tagesschläfrigkeit, die anhand der ESS bestimmt wurde, war bei Patienten mit CSA (MW 7,1 ±4,7) gegenüber Patienten ohne CSA (MW 5,2 ±3,2; p=0,01) signifikant erhöht.
3.2. Plasma-Spiegel von BNP und Katecholaminen
Zur Beantwortung der 2. Frage wurden zirkulierende BNP- und Katecholaminspiegel bei Patienten mit CHF mit und ohne CSA untersucht21.
Die zirkulierenden BNP-Spiegel waren bei Patienten mit CHF und CSA (Median 377, Range 50 – 1089 pg/ml,) gegenüber Patienten ohne CSA (Median 142, Range 3 – 1520 pg/ml, p<0,001) signifikant erhöht [Abb. 8A].
Zur Bestimmung des prädiktiven Wertes von BNP zur Vorhersage einer CSA wurde eine Kurve angefertigt und das Integral berechnet. Das Integral unter der ROC-Kurve betrug 0,780 (95% KI 0,688 bis 0,873) [Abb. 8E].
Die optimale BNP-Konzentration zur Berechnung der positiven oder negativen prädiktiven Werte zur Vorhersage von CSA bei Patienten mit CHF, wie aus der ROC-Kurve hervorgeht, betrug 253 pg/mL. Die Sensitivität betrug hierbei 71%, die Spezifität 77%. Der negativ prädiktive Wert lag bei 81%, der positiv prädiktive Wert war 66%.
Unter Verwendung klinisch gebräuchlicher Cut-Off-Werte für BNP- Plasmaspiegel wurden die Patienten prospektiv in drei BNP- Klassen eingeteilt: Niedrige BNP- Spiegel (<100pg/ml), mittlere BNP- Spiegel (100-500pg/ml) und hohe BNP-Spiegel (>500pg/ml)61.
Das Risiko einer CSA war bei Patienten mit CHF und BNP-Spiegeln > 500 pg/ml gegenüber Herzinsuffizienzpatienten und BNP-Spiegeln <100 pg/ml 13fach erhöht.
Unterhalb der im klinischen Alltag gebräuchlichen Cut-Off- BNP- Plasmakonzentration von 100pg/ml, wie sie zur Diagnose einer Herzinsuffizienz bei Dyspnoe herangezogen wird61, betrug die Sensitivität 95%, die Spezifität 34%. Der negativ prädiktive Wert lag bei 91%, positiv prädiktive Wert war 47%.
Trotz der großen Streubreite innerhalb der BNP-Werte ließ sich eine signifikante Korrelation zwischen CAHI und erhöhten BNP-Spiegeln nachweisen, so dass von einem Zusammenhang zwischen Höhe der BNP-Spiegel und Schweregrad der CSA auszugehen ist. [Abb. 9A]
Zwischen LV EF und BNP- Plasmaspiegeln bestand eine negative Korrelation (y = 494 - 7,8 x; r = 0,31; p = 0,002). Trotz der Korrelation zwischen BNP-Spiegel und zentralem AHI auf der einen Seite und der negativen Korrelation zwischen BNP-Spiegel und LV EF auf der anderen Seite, ließ sich kein Zusammenhang zwischen LV EF und CAHI nachweisen [Abb. 10]. Eine Korrelation zwischen Schwere der systolischen Herzinsuffizienz und Schwere der CSA besteht somit offenbar nicht.
Die Plasmaspiegel der weiteren laborchemischen Parameter Renin, Aldosteron und Adrenalin unterschieden sich nicht signifikant zwischen herzinsuffizienten Patienten mit und ohne CSA (Tab. 4a), [Abb.8C und D].
Lediglich Noradrenalin- Plasmaspiegel waren bei Patienten mit CHF und CSA (MW 459 pg/ml, 95% KI 176 - 742 pg/ml) gegenüber Patienten mit CHF ohne CSA (MW 346 pg/ml, 95% KI 142 - 550 pg/ml; p= 0,02) signifikant erhöht [Abb. 8B].
Auch für Noradrenalin wurde zur Bestimmung des prädiktiven Wertes zur Vorhersage einer CSA bei Patienten mit CHF eine ROC-Kurve angefertigt. Das Intergral unter der ROC-Kurve, das Noradrenalin zur Vorhersage einer CSA gebraucht, betrug 0,655 (95%
Konfidenzintervall zwischen 0,544 und 0,767; [Abb. 8E]).
Zusätzlich ließ sich eine diskrete aber signifikante Korrelation zwischen Noradrenalin-Spiegeln und LV EF (y=533+/-5,0x; r=0,21; p=0,04) darstellen. Zwischen NA-Noradrenalin-Spiegeln und LV EDP (y=383+/-0,8x; r=0,04; p=0,67) sowie zwischen NA-Spiegeln und CAHI (y=339+/-2,4x; r=0,1; p=0,41) bestand kein signifikanter Zusammenhang. [Abb. 9B].
Zwischen Patienten mit CHF mit und ohne OSAH waren die neurohumoralen Paramter sowie echokardiographischen, einschließlich der LV enddiastolischen Diameter (62+/-7 vs. 65+/-9mm; p=0,33), der LV- EF (30+/-8 vs. 28+/-11%;p=0,31) und des LV EDP (18+/-8 vs. 23+/-10mmHg; p=0,15) nicht signifikant unterschiedlich. Auch die zirkulierenden BNP-Spiegel waren in den Gruppen mit OSAH (Median 186pg/mL;
95% KI zwischen 150 und 309 pg/mL) und ohne OSAH (Median 197pg/mL; 95% KI zwischen 246 und 367 pg/mL; p=0,31) vergleichbar. Für die weiteren Parameter der neurohumoralen Aktivität ließen sich ebenfalls keine signifikanten Unterschiede feststellen.
Tabelle 3
Klinische Merkmale, EKG und Medikation bei Patienten mit CHF ohne und mit CSA Variable alle Patienten ohne CSA mit CSA p-Wert
Anzahl (%) 102 64 (63) 38 (37)
Alter, Jahren 60±14 57±14 64±12 0.008
Männlich (%) 82 (80) 51 (80) 31 (82) 0.81
Gewicht, kg 82.9±16.5 83.4±18.8 82.2±12.0 0.73
Body mass index, kg/m2 27.5±5.3 27.9±6.1 27.0±3.7 0.41
Herzrhythmus (%) Sinusrhythmus Vorhofflimmern Herzschrittmacher
72 (70) 19 (19) 11 (11)
47 (73) 9 (14) 8 (13)
25 (66) 10 (26) 3 (8)
0.27
Dyspnoe, NYHA I/II (%) NYHA III (%) NYHA IV (%)
32 (31) 67 (66) 5 (5)
24 (38) 40 (63) 2 (3)
8 (21) 27 (71)
3 (8)
0.18
Ursache der CHF, KHK (%)
DCM (%)
43 (42) 59 (58)
23 (36) 41 (64)
20 (53) 18 (47)
0.10
OSAH n (%) 17 (17) 15 (23) 2 (5) 0.02
Medikation
Diuretika (%) 89 (87) 54 (84) 35 (92) 0.26
Aldactone (%) 49 (48) 35 (55) 14 (37) 0.08
Betablocker (%) 81 (79) 51 (80) 30 (79) 0.93
ACE-H, ARB (%) 84 (82) 53 (83) 31 (82) 0.87
Statine (%) 36 (35) 23 (36) 13 (34) 0.86
Tabelle 4a
Hämodynamische, laborchemische und echokardiographische Merkmale von Patienten mit CHF mit und ohne CSA.
Variable Alle Patienten ohne CSA mit CSA p-Wert
Herzfrequenz, Schlägen/ Minute 75.1±13.3 75.3±13.4 74.9±13.3 0.89
BDsyst, mmHg 129±20 129±20 130±20 0.74
BDdiast, mmHg 76±13 75±13 77±12 0.43
LVEDP, mmHg 21.9±10.1 20.5±10.3 24.3±9.3 0.09
Echokardiographie
LVsep Wanddicke, mm 12±2 12±2 12±2 0.39
LVpost Wanddicke, mm 12±2 12±2 11±2 0.16
LV EF, % 28±10 29±10 26±10 0.14
LV enddiastolischer Diameter 65±9 63±9 67±8 0.08
LV enddiastolisches Volumen,
mL 234±90 231±90 244±93 0.60
Routinelabor
Hämoglobin, g/l 142±18 139±16 145±19 0.07
Natium, mmol/l 139±3 138±3 139±4 0.36
Kalium, mmol/l 4.1±0.5 4.0±0.4 4.2±0.5 0.08
Kreatinin, mg/dl 1.1±0.3 1.1±0.4 1.1±0.3 0.25
Neurohormone
BNP, pg/ml (Median) 199 142 377 <0,001
Streubreite 3-1089 3-1520 50-1089
Renin, pg/ml 115±172 119±171 109±175 0.79
Aldosteron, ng/dl 10.3±8.6 10.6±7.7 9.8±10.0 0.65
Adrenalin, pg/ml 18.4±24.3 19.0±26.1 17.5±21.3 0.77
Noradrenalin, pg/ml 388±243 346±204 459±283 0,02
Tabelle 4b
Pulmonale Merkmale von Patienten mit und ohne CSA
Variable alle Patienten ohne CSA mit CSA p-Wert
FEV 1, L 2.5±0.9 2.7±0.9 2.3±0.9 0.07
FEV1, in % des
Referenzwertes 80±24 81±25 76±20 0.1
Blutgasanalyse
PH 7.45±0.03 7.44±0.03 7.45±0.03 0.04
PaO2, mmHg 68±9 69±9 66±9 0.17
PaCO2, mmHg 37±3 38±3 36±3 0.01
Tagesschläfrigkeit
Epworth Sleepiness Scale 5,9±3,9 5,2±3,2 7,1±4,7 0.01
Polygraphie
MO2-sat, % 93±2 93±2 92±2 0.09
CAHI, episodes/h 10.0±13.3 1.3±1.7 22.5±12.9 0.0001
OAHI, episodes/h 4.4±5.6 5.9±6.1 1.9±3.6 0.0007
Sämtliche Werte entsprechen Durchschnittswerten +/- Standardabweichung; FEV1 = forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde; PaO2 und PaCO2 = arterieller O2- und CO2-Partialdruck; mO2-sat = mittlere Sauerstoffsättigung; OAHI = obstruktiver Apnoe-/ Hypopnoeindex; CAHI = zentraler Apnoe-/ Hypopnoeindex
Abbildung 8
B N P [ p g /m L ]
kein CSR CSR
200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
0
p<0.0001
N o ra d re n a li n [ p g /m L ]
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
kein CSR CSR
p=0.02
A)
B)
kein CSR CSR
A d re n a li n p g /m l A ld o s te ro n n g /d l
kein CSR CSR
C)
D)
p=0.65
zu Abbildung 8:
Neuroendokrine Aktivität bei Patienten mit CHF (LV EF < 45%) mit und ohne CSA.
Abgebildet sind die Plasmaspiegel von zirkulierendem A) BNP, B) Noradrenalin, C) Adrenalin und D) Aldosteron. Die Daten sind in Form von Box-Plots mit Median, 50.
und 90. Perzentile dargestellt. E) Das Integral der ROC-Kurve betrug respektiv für BNP =,780 und für Noradrenalin 0,655.
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
1 - Spezifität
0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
S e n s it iv it ä t
BNP
NA
E)
Abbildung 9
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
B N P [ p g / m l]
LV enddiastolischer Druck [mmHg]
y = 151 + 5.9x; r = 0.21; p = 0,09
0 10 20 30 40 50
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
CAHI [1/h]
y = 253 + 5.3x; r = 0.26; p = 0.01
0 10 20 30 40 50 60
B N P [ p g / m l] B N P [ p g / m l]
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
0 10 20 30 40 50
y = 494 – 7.8x; r = 0.31; p =0.002
LV Ejektionsfraktion [%]
A)
B)
C)
zu Abbildung 9:
Zusammenhang zwischen BNP- Plasmaspiegeln und CAHI sowie LV Funktion
Abbildung 10
zu Abbildung 10:
Schlafbezogene Atemstörung bei Patienten mit CHF und eingeschränkter LV Funktion.
Dargestellt ist der Zusammenhang zwischen zentralem Apnoe-/ Hypopnoeindex und LV EF.
LV Ejektionsfraktion [%]
0 10 20 30 40 50 60
C A H I [1 /h ]
0 10 20 30 40 50
y = 8.3 + 0.06x; r = 0.04;p=0.67