8. STRUKTURUNTERSUCHUNGEN
8.2 P OLARISATIONSTRANSFER BEI DER H YDRIERUNG VON D OPPELBINDUNGS -
Strukturuntersuchungen
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Bereits nach einer Verzögerungszeit von nur 10 Sekunden ist dieses Signal bei einer Verschiebung von 130.2 ppm deutlich abgeschwächt. Die nur wenig veränderte Intensität des Signals der Carbonylgruppe bei einer Verschiebung von 165.7 ppm beweist den starken Einfluss des Relaxationsverhaltens auf die im Experiment registrierten Polarisationssignale.
8.2 Polarisationstransfer bei der Hydrierung von
0.5 0.5 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5 6.5
H3C H2
C OCH2CH3
O H2C
HC OCH2CH3
O
ppm
olefinische Protonen des Eduktes
-OCH2CH3-Edukt
-OCH2CH3-Produkt
-OCH2CH3-Produkt+Edukt
CH2-Produkt
CH3-Produkt
0.5 0.5 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5 6.5
H3C H2
C OCH2CH3
O H2C
HC OCH2CH3
O
ppm
olefinische Protonen des Eduktes
-OCH2CH3-Edukt
-OCH2CH3-Produkt
-OCH2CH3-Produkt+Edukt
CH2-Produkt
CH3-Produkt
Abbildung 8.2-1: 1H-Spektrum der Hydrierung von Acrylsäureethylester
Die intensitätsstarken Polarisationssignale bei einer Verschiebung von 1.05 und 2.28 ppm zeigen nach einer Hydrierzeit von ca. 20 Sekunden eine gute Umsetzung des verwendeten Substrates an. In diesem Spektrum kann eine vom reinen ALTADENA-Muster abweichende Signalabfolge registriert werden, die durch eine Überlagerung entsprechender PASADENA-Anteile generiert wird. Ein ähnliches Verhalten kann auch für Systeme beobachtet werden, bei denen ein Transfer der Polarisation auf den 13C-Kern im Anschluss an die Hydrierung nicht nachgewiesen werden kann (Kap. 8.4). Das unmittelbar nach dieser Aufnahme registrierte 13C-Spektrum in Abbildung 8.2-2 zeigt jedoch, dass der Polarisationstransfer auf die magnetisch aktiven Kohlenstoffkerne des Hydrierproduktes ausgesprochen effektiv verläuft.
Strukturuntersuchungen
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0 0 25
25 50
50 75
75 100
100 125
125 150
150 175
175 200
200 ppm
H3C H2
C OCH2CH3
O
0 0 25
25 50
50 75
75 100
100 125
125 150
150 175
175 200
200 ppm
H3C H2
C OCH2CH3
O
Abbildung 8.2-2: 13C-Spektrum der Hydrierung von Acrylsäureethylester
Dies zeigt, dass die Übertragung der Parawasserstoffkerne auf ein schwach gekoppeltes AX-Spinsystem, was sich in der Phasenlage der erhaltenen Signale widerspiegelt, kein Ausschlusskriterium für eine Beobachtung des Polarisationstransfers darstellt. In Kapitel 9 soll der Einfluss dieser Kopplung auf den Transfer für dieses System noch genauer untersucht werden.
Im erhaltenen 13C-Spektrum des Propionsäureesters sind intensive Signale für drei verschiedene Gruppierungen sichtbar. Die direkt mit den übertragenen Protonen verknüpften 13C-Kerne zeigen intensive Antiphasensignale bei einer Verschiebung von 27.3 ppm (CH2) und 8.9 ppm (CH3). Die entsprechenden 1JCH-Kopplungen betragen 127 Hz für die CH2- und 127.4 Hz für die CH3-Gruppe. Ein besonders intensives Signal kann auch für die gekoppelte Carbonylfunktion bei einer Verschiebung von 173.9 ppm beobachtet werden. Auch hier erweist sich die, für Carbonylfunktionen typische, lange Relaxationszeit als vorteilhaft.
Anhand der bisher vorgestellten Ergebnisse lässt sich vermuten, dass die Mitwirkung eines elekronenziehenden Substituenten im betreffenden Substrat einen positiven Einfluss auf den Transfer der bei der Hydrierung generierten Polarisation hat.
Zum Vergleich soll daher an dieser Stelle ein dem Acrylsäureester analoges Substrat untersucht werden. Die CN-Gruppe im Acrylnitril hat wie die Esterfunktion stark elektronenziehende Eigenschaften. Zur Reaktion wurden 200 x 10-3 mmol der Verbindung mit 5.5 x 10-3 mmol des Rhodiumkatalysators in 700 µl Aceton-d6 eingesetzt. Das intensitätsstärkste 13C-Spektrum der Messreihe ist gemeinsam mit der Molekülstruktur des Hydrierproduktes in Abbildung 8.2-3 gezeigt.
0 0 1 0
1 0 2 0
2 0 ppm
H3C H2 C
CN
0 0 1 0
1 0 2 0
2 0 ppm
H3C H2 C
CN
Abbildung 8.2-3: 13C-Spektrum der Hydrierung von Acrylnitril
Im Spektrum erscheinen die Signale der aliphatischen Methyl- und Methylengruppe mit einer Verschiebung von 10.3 ppm ineinander verschoben. Das Quartett der Methylgruppe ist mit einer 1JCH-Kopplung von 130 Hz aufgespalten; die entsprechende Kopplung der Methylengruppe beträgt 135 Hz. Auch die 2JCH-Kopplungen mit 5.0 Hz für die Methyl- und 4.5 Hz für die Methylengruppe sind noch gut aufgelöst. Die Tatsache, dass ein
Strukturuntersuchungen
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entsprechendes Signal für den 13C-Kern der Nitrilgruppe nicht beobachtet werden kann, lässt sich anhand der Verknüpfung zum Stickstoffkern verstehen, der zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeit führt.
Im strukturverwandten Acetonitril beträgt die Relaxationszeit des Nitrilkohlenstoffes nur 5 Sekunden, im Gegensatz zum 13C-Kern der Methylgruppe, für den eine Relaxationszeit von 13 Sekunden ermittelt wurde [91]. Des Weiteren ist zu bemerken, dass der eingesetzte Rhodiumkatalysator die CN-Mehrfachbindung offensichtlich nicht angreift.
Transferverhalten bei der Hydrierung einfacher Alkene
Ein Polarisationstransfer an gesättigten, unfunktionalisierten Alkangerüsten konnte bisher nur im Falle des Norbornans dokumentiert werden. Ein Transfer an offenkettigten Alkangerüsten wurde bisher nicht untersucht. Bei den bisher geschilderten Experimenten zur Hydrierung von Doppelbindungen konnte ein zur Detektion ausreichender Polarisationstransfer nachgewiesen werden. Dies lässt sich zum Teil durch die Anwesenheit eines elektronenziehenden Substituenten und der damit bedingten hohen Umsatzrate bei der Hydrierung der nur einfach substituierten Doppelbindung verstehen. Es stellt sich nun die Frage, welchem dieser Faktoren die größere Bedeutung zukommt. Zum Vergleich mit den vorab geschilderten Experimenten wurde daher das Transferverhalten bei der Hydrierung von 1,4-Hexadien untersucht. Diese Verbindung enthält sowohl eine endständige, als auch eine interne Doppelbindung und kann daher gleichsam Informationen über den Einfluss sterischer Faktoren liefern. Zur Reaktion wurden 150 x 10-3 mmol der Verbindung mit 5.5 x 10-3 mmol des Rhodiumkatalysators in 700 µl Aceton-d6 eingesetzt. Eines der aus der Messreihe entnommenen 1H-Spektren, das nach ca. 40 Sekunden Hydrierzeit detektiert werden konnte, ist in Abbildung 8.2-4 dargestellt. Auch ohne eine genauere Zuordnung der erhaltenen Signale lässt sich durch die Vielzahl der sich teilweise überlagernden Polarisationssignale im aliphatischen Verschiebungsbereich die Hydrierung beider in der Ausgangsverbindung enthaltenen Doppelbindungen nachweisen.
0.5 0.5 1.0 1.0 1.5 1.5 2.0 2.0 2.5 2.5 3.0 3.0 3.5 3.5 4.0 4.0 4.5 4.5 5.0 5.0 5.5 5.5 6.0 6.0 6.5
6.5 6.06.0 5.55.5 5.05.0 4.54.5 4.04.0 3.53.5 3.03.0 2.52.5 2.02.0 1.51.5 1.01.0 0.50.5 ppm
6.5
6.5 ppm
Abbildung 8.2-4: 1H-Spektrum der Hydrierung von 1,4-Hexadien
Im korrespondierenden 13C-Spektrum dieser Hydrierreaktion ist jedoch ein Transfer der auf dem 1H-Kanal registrierten Polarisation kaum zu erkennen. Die für die entsprechenden Kerne erwarteten Polarisationssignale heben sich hier nur sehr schwach vom Untergrundrauschen ab. Der Grund für diese Beobachtung kann in einer verringerten Umsatzrate für dieses System liegen, da sich die Relaxationszeiten dieser Signale nur unwesentlich von denen der funktionalisierten Alkanketten unterscheiden sollten. Dieser Annahme soll im Folgenden weiter nachgegangen werden.
Einfluss sterischer Faktoren bei der Hydrierung zu identischen Produktspinsystemen
Wie für die vorangegangenen Experimente angedeutet wurde, spielt offensichtlich die Umsatzrate bei der die Polarisation erzeugenden Hydrierreaktion eine entscheidende Rolle.
Da aber auch den Relaxationszeiten der entsprechenden Signale und den Kopplungsverhältnissen der Kerne untereinander ein deutlicher Stellenwert zukommt, soll in dem folgend geschilderten Experiment der Einfluss der letztgenannten Faktoren auf ein verändertes Transferverhalten ausgeschlossen werden.
Strukturuntersuchungen
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Durch die Hydrierung von Malein- und Fumarsäuredimethylester gelangt man in beiden Fällen zu einem identischen Spinsystem, in dem folglich gleiche Kopplungsverhältnisse und gleiches Relaxationsverhalten anzutreffen sind. Zur Reaktion wurden jeweils ca. 10-1 mmol der Verbindung mit 5.5 x 10-3 mmol des Rhodiumkatalysators in 700 µl Aceton-d6 eingesetzt.
1 0 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 70 80 80 90 90 100 1 00 110 110 120 120 130 130 140 140 1 50 1 50 160 160 170 170 180 180 190 190
MeOOC COOMe
MeOOC
COOMe
ppm
1 0 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 70 70 80 80 90 90 100 1 00 110 110 120 120 130 130 140 140 1 50 1 50 160 160 170 170 180 180 190 190
MeOOC COOMe
MeOOC
COOMe
ppm
Abbildung 8.2-5: 13C-Spektrum der Hydrierung von Maleinsäuredimethylester
Bei der Hydrierung des Fumarsäuredimethylesters kann auch nach wiederholten Hydrierschritten kein Polarisationssignal für die entsprechenden 13C-Kerne beobachtet werden. Die Erzeugung spinpolarisierter Systeme bei der Hydrierung von Fumarsäurederivaten konnte jedoch auf dem 1H-Kanal bereits nachgewiesen werden [84].
Die Hydrierung des Maleinsäuredimethylesters mit Parawasserstoff hingegen führt zu deutlich erkennbaren Polarisationssignalen für die im Produktmolekül auftretenden Kohlenstoffkerne. Das entsprechende Spektrum ist in Abbildung 8.2-5 dargestellt. Neben dem den Methylengruppen zuzuordnenden Triplett bei einer Verschiebung von 28.8 ppm und einer 1JCH-Kopplungskonstanten von 130 Hz ist ein deutliches Antiphasensignal bei
und die Aufspaltungsmuster soll wie erwähnt noch in einem gesonderten Kapitel eingegangen werden.
An dieser Stelle erfolgt zunächst die rein qualitative Feststellung eines möglichen Polarisationstransfers auf bestimmte Strukturen. Da im resultierenden Produktspinsystem gleiche Kopplungen und Relaxationszeiten der beteiligten Kerne anzutreffen sind, wie im Falle der Hydrierung des Fumarsäuredimethylesters, kann davon ausgegangen werden, dass hier allein die Herabsetzung der Hydrierrate bei der Umsetzung der sterisch schwieriger zugänglichen trans-substituierten Doppelbindung für das Ausbleiben der erwarteten 13C-Polarisationssignale verantwortlich ist.
Betrachtet man die Struktur des erfolgreich polarisierten Produktspinsystems in Abbildung 8.2-5, so fällt auf, dass es sich hierbei bereits um ein Derivat eines der in Kapitel 7 beschriebenen interessanten Zielmoleküle handelt. Anders als bei dem schon vorher markierten Hydrierprodukt des Maleinsäureanhydrids [84] handelt es sich bei diesem Dimethylsuccinat um ein offenkettiges System. Die analoge Reaktion bei Einsatz des Dinatriumsalzes der Maleinsäure führte zu keinem positiven Ergebnis, was sich schon im Ausbleiben entsprechender Polarisationssignale auf dem 1H-Kanal widerspiegelt.
Vermutlich führt eine Koordination der Carboxylatgruppe zu einer Blockierung des Katalysators. Die magnetische Markierung des Dimethylderivates zeigt jedoch die grundsätzliche Möglichkeit des Polarisationstransfers an einer zu Stoffwechselintermediaten strukturanalogen Verbindung auf.
Polarisationstransfer an L-DOPA analogen Strukturen
Anhand der bisher geschilderten Experimente wird deutlich, dass sich die Anwesenheit elektronenziehender Substituenten besonders bei der Hydrierung von Doppelbindungen positiv auf den Transfer der Polarisation auf die 13C-Kerne des Hydrierproduktes auswirkt.
Die bisher untersuchten Strukturen haben, abgesehen von dem Succinatderivat, noch wenig Ähnlichkeit mit den in Kapitel 7 vorgestellten Zielmolekülen. Eines der interessantesten Systeme stellt das zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit eingesetzte L-DOPA dar, das auch bei der industriellen Synthese durch Hydrierung eines Zimtsäurederivats hergestellt wird. Da ein erfolgreicher Polarisationstransfer bei der Hydrierung des Acrylsäureesters bereits dokumentiert werden konnte, soll im Folgenden durch weitere Substitution der Doppelbindung eine Annäherung an die Struktur dieses Targetmoleküls erfolgen.
Strukturuntersuchungen
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Im α-Acetamidomethylacrylat, dessen Hydrierreaktion neben der Struktur des L-DOPA in Abbildung 8.2-6 dargestellt ist, sind bereits zwei L-DOPA analoge Substituenten vorhanden.
COOH HO
HO
NH2 H
L-DOPA
NHAc COOMe
NHAc COOMe
α-Acetamidomethylacrylat
COOH HO
HO
NH2 H
L-DOPA
COOH HO
HO
NH2 H
L-DOPA
COOH HO
HO
NH2 H
L-DOPA
NHAc COOMe
NHAc COOMe
α-Acetamidomethylacrylat
NHAc COOMe
NHAc COOMe
α-Acetamidomethylacrylat
Abbildung 8.2-6: Strukturvergleich des Hydrierproduktes von α-Acetamidomethylacrylat mit L-DOPA
Zur Reaktion wurden 80 x 10-3 mmol α-Acetamidomethylacrylat mit 5.5 x 10-3 mmol des Rhodiumkatalysators in 700 µl Aceton-d6 eingesetzt. Abbildung 8.2-7 zeigt die vor und nach der Hydrierreaktion aufgenommenen thermischen 1H-Spektren a) und d), sowie die nach einer Hydrierzeit von 10 und 40 Sekunden detektierten PHIP-Spektren b) und c) im Vergleich. Die Signale der olefinischen Protonen des Eduktes sind in diesen Ausschnitten aus Gründen der besseren Auflösung nicht gezeigt. Als Maßstab für die Umsetzung des Substrats können sowohl die Signale der Methylestergruppe bei einer Verschiebung von 2.1 ppm im Edukt und 1.89 ppm im Produkt, sowie die Signale der Methylprotonen der am Stickstoff gebundenen Acetylgruppe bei einer Verschiebung von 3.79 ppm (Edukt) und 3.65 ppm (Produkt) dienen. Das nach einer Hydrierzeit von nur 10 Sekunden erhaltene PHIP-Spektrum zeigt die charakteristischen Antiphasensignale der übertragen Protonen bei einer Verschiebung von 1.3 ppm für die Methyl- und 4.4 ppm für die Methingruppe mit den 3JCH-Kopplungen von 7.4 Hz. Die gerade noch erkennbaren Signale der Methylprotonen der N-Acetylgruppe, die für das Edukt und das Produkt in vergleichbarer Intensität erscheinen, lassen auf eine sehr schnelle Umsetzung des Substrates schließen. Im analogen Spektrum, das nach 40 Sekunden Hydrierzeit erhalten wurde, sind schließlich kaum noch Eduktsignale erkennbar.
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0 ppm
ppm
ppm ppm
a)
b)
c)
d)
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0
1.0 1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0 4.5
5.0 ppm
ppm
ppm ppm
a)
b)
c)
d)
Abbildung 8.2-7: 1H-Spektren der Hydrierung von α-Acetamidomethylacrylat zu N-Acetylalaninmethylester:
a) thermisches Spektrum vor der Hydrierung
b) PHIP-Spektrum nach einer Hydrierzeit von 10 Sekunden c) PHIP-Spektrum nach einer Hydrierzeit von 40 Sekunden d) thermisches Spektrum nach der Hydrierung
Die offensichtlich hohe Umsatzrate dieser Reaktion stellt gemäß den bisherigen Untersuchungen einen für die Detektion ausreichenden Transfer der Polarisation auf die entsprechenden 13C-Kerne in Aussicht.
Strukturuntersuchungen
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In den zugehörigen 13C-Spektren sind jedoch nur sehr intensitätsschwache Signale auszumachen, die sich kaum vom Untergrundrauschen abheben. Da im Produktspinsystem ähnliche Kopplungsverhältnisse wie für das Hydrierprodukt des Acrylsäureesters herrschen, können die schwachen 13C-Signale nur auf eine durch die N-Acetylgruppierung hervorgerufene Verringerung der Relaxationszeit zurückzuführen sein. Das Experiment weist jedoch darauf hin, dass die magnetische Markierung verwandter Strukturen auf diesem Wege prinzipiell möglich ist.
Die Detektion entsprechender Signale auf dem 13C-Kanal ist grundsätzlich durch die geringe natürliche Häufigkeit dieses Kerns erschwert. Können im PHIP-Experiment keine Polarisationssignale für die 13C-Kerne des Produktspinsystems registriert werden, ist dies nicht zwangsläufig ein Hinweis für das Ausbleiben eines erfolgreichen Transfers, sofern die Generierung der Polarisation im 1H-Spektrum bewiesen werden kann. Ein wenig effektiver Transfer der Polarisation oder geringe Relaxationszeiten der entstandenen 13 C-Signale können die Detektion verhindern, obgleich ein Polarisationstransfer stattfindet. Um dieses Problem auszuschalten wird im folgenden Experiment mit einem 13C-markierten Substrat gearbeitet. Die erfolgreiche Erzeugung spinpolarisierter Hydrierprodukte von α-Acetamidozimtsäurederivaten wurde bereits dokumentiert [89]. Ein Polarisationstransfer konnte an solchen Substraten bisher nicht festgestellt werden. Für das folgende Experiment wurde ein α-Acetamidozimtsäuremethylester verwendet, der eine 13C-Markierung in β-Stellung aufweist. Die Reaktion wurde mit 40 x 10-3 mmol des Substrates und gleiche Katalysator- sowie Lösungsmittelmengen wie in den zuvor geschilderten Experimenten durchgeführt. Im resultierenden 13C-Spektrum, das nach einer Hydrierzeit von ca. 30 Sekunden detektiert wurde, ist nur ein dem Produktspinsystem zuzuordnendes 13C-Signal sichtbar. Dieses Spektrum ist mit der Struktur des Hydrierproduktes in Abbildung 8.2-8 dargestellt. Das detektierte Signal bei einer Verschiebung von 37.8 ppm und einer 1JCH -Kopplung von 134 Hz zu zwei direkt gebundenen Protonen stammt eindeutig von der mit
13C markierten Position. Auch die 2JCH-Kopplung zum polarisierten Methinproton in α-Position, die in Antiphase erscheint, ist mit 8 Hz noch gut aufgelöst.
3 0 3 0 3 2
3 2 3 4
3 4 3 6
3 6 3 8
3 8 4 0
4 0 4 2
4 2 4 4
4 4 4 6
4 6 4 8
4 8
COOMe
NHAc 13C
ppm
3 0 3 0 3 2
3 2 3 4
3 4 3 6
3 6 3 8
3 8 4 0
4 0 4 2
4 2 4 4
4 4 4 6
4 6 4 8
4 8
COOMe
NHAc 13C
COOMe
NHAc 13C
ppm
Abbildung 8.2-8: 13C-Spektrum der Hydrierung von α-Acetamido- β-13C- zimtsäuremethylester
An diesem Beispiel wird deutlich, dass das Ausbleiben entsprechender Polarisationssignale im 13C-Kanal nicht unmittelbar darauf zurückzuführen ist, dass ein Transfer der Polarisation nicht stattgefunden hat. Die Tatsache, dass für die nicht markierten Positionen keine Signale beobachtet werden, zeigt lediglich an, dass der Transfer für eine Detektion unter diesen Bedingungen nicht ausreichend ist. Das starke Polarisationssignal der markierten Position zeigt jedoch, dass eine magnetische Markierung dieser und analoger Strukturen dennoch grundsätzlich möglich sein kann.