mRNA der RAAS-Komponenten

Quantifiziert wurde die mRNA von AT1A/B- und AT2-Rezeptoren, Mas- und MrgD-Rezeptor, ACE, ACE2 und AOGEN in Herz, Fettgewebe und Hypothalamus der Mäuse.

Die mRNA von Mas war in den untersuchten Organen der Mas ko-Mäuse Null, was den knockout nachhaltig bestätigt (s. Abbildung 25). Im linken Ventrikel zeigte sich bei Fehlen des Rezeptors eine erhöhte Expression von ACE2, diese konnte im linken Ventrikel und im Hypothalamus nicht nachgewiesen werden (s. Abbildung 24). Außerdem waren die Expression von ACE und AOGEN im linken Ventrikel und im Hypothalamus herunterreguliert (s. Abbildung 22 A-B und Abbildung 23 A-B).

Ein Stammunterschied bezüglich AT1A- und AT1B-Rezeptoren bestand nicht. Durch die HFD oder die TEL-Behandlung wurde die Expression von AT1A- und AT1B -Rezeptoren weder in wt noch in Mas ko beeinflusst, abgesehen von erhöhten mRNA-Spiegeln für AT1A-Rezeptoren in Mas ko/HFD V und Mas ko/HFDTEL (s.

Abbildung 21).

Die AOGEN-Expression wurde durch TEL in den linken Ventrikeln von wt und Mas ko deutlich erhöht, sodass sich die HFDTEL-Gruppe sowohl von der chow-Kontrollgruppe als auch von der HFD-chow-Kontrollgruppe unterschied (s. Abbildung 22 A). Die HFD-Fütterung ohne TEL zeigte keinen Einfluss auf AOGEN-mRNA-Spiegel im linken Ventrikel oder Hypothalamus, jedoch zu einer Reduktion im Fettgewebe.

Die TEL-Gabe führte hier zu einer Normalisierung der Expressions-Level. Im Hypothalamus zeigte sich kein Effekt der Diäten auf die verschiedenen mRNA-Level (s. Abbildung 22 A-C).

Abbildung 21: mRNA-Level von AT1A/BRezeptoren (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, *p<0.05 vs. chowV. † p<0.05 vs. HFDV

Abbildung 22: mRNA-Level von Angiotensinogen (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, * p<0.05 vs. chowV, † p<0.05 vs. HFDV

AT_1ARLinker Ventrikel

ACE wurde in den linken Ventrikeln von HFD-gefütterten Mäusen beider Genotypen im Vergleich zur Kontrollgruppe vermehrt exprimiert, die TEL-Behandlung normalisierte hier jeweils die Expression. In den anderen Geweben blieb die ACE-Expression durch die Diäten unbeeinflusst (s. Abbildung 23).

In Konsequenz der HFD war die mRNA für ACE2 im Fettgewebe beider Stämme vermindert. TEL normalisierte die ACE2-mRNA selektiv in den Mas ko-, nicht aber den wt-Mäusen. Daneben blieben ACE2-mRNA-Level unbeeinflusst (s. Abbildung 24).

Eine erhöhte Expression von Mas-Rezeptoren aufgrund von Diät oder Behandlung zeigte sich ausschließlich im linken Ventrikel von wt/HFDTEL (s. Abbildung 25).

Abbildung 23: mRNA-Level von ACE (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, *p<0.05 vs. chowV. † p<0.05 vs. HFDV

ACELinker Ventrikel

Abbildung 24: mRNA-Level von ACE2 (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, *p<0.05 vs. chowV. † p<0.05 vs. HFDV

Abbildung 25: mRNA-Level von Mas (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, * p<0.05 vs. chowV, † p<0.05 vs. HFDV

MrgD-mRNA wurde in den drei untersuchten Geweben gleichermaßen exprimiert, wobei keine Abhängigkeit bezüglich Stamm, Diät und TEL-Behandlung gefunden wurde (s. Abbildung 26).

AT2-Rezeptor-mRNA wurde in allen Geweben gleichermaßen exprimiert. Lediglich im Fettgewebe war die AT2-Rezeptor-mRNA bei Mas ko-Mäusen im Vergleich zu wt-Kontrollen vermindert exprimiert, wobei kein Unterschied in Abhängigkeit von HFD und TEL gefunden wurde. (s. Abbildung 27).

ACE2Linker Ventrikel

Abbildung 26: mRNA-Level von MrgD (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, * p<0.05 vs. chowV, † p<0.05 vs. HFDV

Abbildung 27: mRNA-Level von AT2-Rezeptor (in Fold Changes)

in chow- oder HFD-gefütterten wt- und Mas ko-Mäusen, mit oder ohne Behandlung mit TEL.

Darstellung der Daten als Median mit oberem und unterem Quartil als Boxplot. Die Antennen zeigen die Variabilität zwischen der 10. und 90. Perzentile an. Analyse des Einflusses von Stamm und Behandlung durch zweifache ANOVA. n=6, * p<0.05 vs. chowV, † p<0.05 vs. HFDV

MrgDLinker Ventrikel

4 Diskussion

Basierend auf pharmakologischen Ergebnissen unter Verwendung eines Mas-Antagonisten [34] erfolgte die Durchführung dieser Studie mit dem Ziel, im transgenen Modell zu bestätigen, dass der anti-adipöse Effekt einer ARB-Therapie (auch) auf einen Ang(1-7)-Mas-Rezeptor-abhängigen Mechanismus zurückzuführen ist. Hierzu wurden Mäuse mit ubiquitärem Mas ko verwendet, von welchen wir eine verstärkte Neigung zur Entwicklung von Adipositas sowie ein Ausbleiben der anti-adipösen ARB-Wirkung erwarteten. Im Gegensatz zu unserer Erwartung zeigten wir vielmehr, dass Diät-induziertes Übergewicht in den Mas ko-Mäusen weniger und die anti-adipöse und metabolisch begünstigende Wirkung von TEL in diesem Mausmodell sogar noch ausgeprägter war.

Diese Divergenz von aktuell ermittelten Daten zu vorausgegangenen Erwartungen, wirft die Frage nach ihrer Ursache auf. Um dieser Frage nachzugehen, werde ich im Folgenden zunächst die Ergebnisse dieser Studie im Vergleich zur Literatur darstellen, interpretieren und diskutieren. Im Anschluss daran folgt die ausführliche Diskussion möglicher Gründe für die sich abbildenden Inkongruenzen.