Mesenchymale Stammzellen

Mesenchymale Stammzellen haben vielfältige Aufgabe im adulten menschlichen Körper.

Als multipotente Vorläuferzellen besitzen sie die Fähigkeit zur Differenzierung in unter-schiedliche mesenchymale Phänotypen (Cai et al. 2004). Des Weiteren können sie sich selbst erneuern und besitzen immunmodulierende Funktionen (Bonfield et al. 2010, Chamberlain et al. 2007). Mesenchymale Stammzellen können heute aus verschiedenen Geweben wie Knochenmark, Muskeln, Knorpel, Synovium, Thymus, Fruchtwasser, Pla-zenta, Nabelschnurblut, Periost, Zahnpulpa und Fettgewebe gewonnen werden (In 't Anker et al. 2003, Jin et al. 2013, Kuhn und Tuan 2010, Nakahara et al. 1991, O'Donoghue et al.

2003, Zuk et al. 2002).

Abbildung 1: Identifizierung und Charakterisierung mesenchymaler Stammzellen. Die Abbildung ist nach Kuhn und Tuan 2010, S.269 modifiziert. Mesenchymale Stammzellen können aus unterschiedlichen Gewe-ben isoliert werden. Die am häufigsten vorkommenden Oberflächenmarker sind CD-73, CD-90 und CD-105.

Neben der Fähigkeit sich selbst zu erneuern, können sie in unterschiedliche Zelltypen differenzieren.

Das Vorhandensein nicht-hämatopoetischer Stammzellen im Knochenmark wurde bereits vor über 130 Jahren von dem deutschen Pathologen Cohnheim vermutet. Seine Versuche zeigten, dass das Knochenmark eine mögliche Quelle für Fibroblasten darstellte, die Ko l-lagenfasern im Rahmen der physiologischen Wundheilung abschieden (Prockop 1997).

Vor der Entdeckung mesenchymaler Stammzellen wurden bereits osteogene Vorgänge nach Knochenmarkstransplantationen beobachtet und beschrieben (Friedenstein et al.

1966). Wenige Jahre später wurden die mesenchymalen Stammzellen näher untersucht.

Dabei stellte man fest, dass koloniebildende fibroblastoide Einheiten (CFU-F) in Kno-chenmarkzellkulturen nachweisbar waren (Friedenstein et al. 1976). Transplantationsver-suche, die in vivo durchgeführt wurden, ließen die Annahme zu, dass diese Zellen eine Differenzierungsfähigkeit in unterschiedliche Zelltypen wie Knochen, Knorpel, Fettgewe-be oder auch fasriges BindegeweFettgewe-be Fettgewe-besitzen (Friedenstein et al. 1974, Owen und Friedenstein 1988).

Der Phänotyp mesenchymaler Stammzellen kann sich durch Kultivierung der Zellen än-dern und somit auch die Reaktion auf bestimmte Oberflächenmarker. In der Regel reagie-ren sie auf Marker wie CD-105 und CD-73 positiv und auf Marker wie CD-34, CD-45 und CD-14 negativ (Chamberlain et al. 2007). Ein weiterer Marker, der eine Identifizierung mesenchymaler Stammzellen zulässt, ist Stro1. Dieser wird als einer der am besten er-forschte mesenchymale Stammzellmarker beschrieben (Kolf et al. 2007). Die erste Be-schreibung dieses Markers geht auf das Jahr 1991 zurück (Simmons und Torok-Storb 1991). In zahlreichen Studien wurde Stro1 zur Identifizierung und Isolierung mesenchyma-ler Stammzellen aus verschiedensten Geweben verwendet (Lin et al. 2011). In vivo ist die Identifizierung mesenchymaler Stammzellen mittels Stro1 eingeschränkt, da eine gleich-zeitige Expression in Endothelzellen vorkommen kann (Lin et al. 2011, Ning et al. 2011).

Die International Society for Cellular Therapy hat folgende Kriterien zur Definition mesenchymaler Stammzellen verfasst: Zellen, die als mesenchymale Stammzellen be-zeichnet werden, müssen unter standardisierten Zellkulturbedingungen eine Plastikadhä-renz und eine fibroblastoide Morphologie aufweisen. Die Expression der Oberflächenmar-ker CD-105, CD-73 und CD-90 muss nachweisbar sein. Sie dürfen CD-45, CD-34, CD-14 oder CD-11b, CD-79alpha oder CD-19 und HLA-DR nicht exprimieren. Des Weiteren muss eine Differenzierbarkeit in Osteoblasten, Chondroblasten und Adipozyten in vitro

nerative Behandlungsverfahren, die eine Knochenneubildung bedingen, interessant. Bei-spielsweise wird vermutet, dass ein Mechanismus der zu osteoporotischen Veränderungen führt, auf der Fehlfunktion mesenchymaler Stammzellen zu Osteoblasten zu differenzieren beruht (Xu et al. 2010). Die osteogene Differenzierung kann durch Dexamethason, Sodium L-Ascorbat und -Glycerolphosphat oder auch durch microRNAs induziert werden (Eslaminejad et al. 2013, Schoolmeesters et al. 2009). Eine epigenetische Regulation spielt ebenfalls eine wichtige Rolle in der Differenzierung mesenchymaler Stammzellen im Rahmen der osteogenen Differenzierung, ebenso wie die Regulation der Transkription durch den Runt-related transcription factor 2 (Runx2) (Eslaminejad et al. 2013).

Die chondrogene Differenzierbarkeit mesenchymaler Stammzellen ermöglicht die Anwen-dung dieser Zellen bei der Reparatur von Knorpel (Portron et al. 2013). Insulin, Transfer-rin, Natriumselenit, Natrium-L-Ascorbat, Dexamethason und TGF-1 können die chond-rogene Differenzierung induzieren (Merceron et al. 2012). Während der chondchond-rogenen Differenzierung konnten epigenetische Veränderungen und die erhöhte Expression mehre-rer chondrogenen Signaturgene festgestellt werden (Herlofsen et al. 2013).

Mesenchymale Stammzellen können auch in Adipozyten differenzieren. Die Adipogenese wird in der Regel durch 3-Isobutyl-1-Methylxanthin, Dexamethason, Indomethacin und Insulin induziert (Muller et al. 2013). Eine mögliche Anwendung der Kenntnisse über die adipogene Differenzierung ist die Behandlung von Adipositas (Rastegar et al. 2010). Die adipogene Differenzierungsfähigkeit von mesenchymalen Stammzellen nimmt in vitro in Langzeit-Zellkulturen ab (Wagner et al. 2008).

Mesenchymale Zellen können auch zu nicht-mesodermalen Zelllinien differenzieren. Bei-spielsweise ist eine Differenzierung in Zellen möglich, die den Schwannzellen ähneln, die in die Entwicklung, Myelinisierung und Regeneration des peripheren Nervensystems ein-gebunden sind (di Summa et al. 2013, Faroni et al. 2013). Es wurde auch eine mögliche Differenzierung mesenchymaler Stammzellen in Myoblasten (Caplan und Correa 2011) und in endodermale Zelltypen, wie beispielsweise Hepatozyten, beschrieben (Banas et al.

2007, Sato et al. 2005, Sgodda et al. 2007). Welche zellulären Faktoren und Mechanismen im Detail eine Rolle bei der Transdifferenzierung mesenchymaler Stammzellen spielen, ist noch ungeklärt.

Mesenchymale Stammzellen zeigen vielfältige Anwendungsmöglichkeiten, die sich nicht nur wie zuerst beschrieben auf die Wundheilung beziehen. Beschrieben wurde der Einsatz mesenchymaler Stammzellen bei der Behandlung von Patienten mit Osteogenesis imper-fecta, bei der die regelgerechte Bildung von Kollagen Typ I gestört ist. Die Transplantation

mesenchymaler Stammzellen verbesserte sowohl im Mausmodell als auch beim Menschen das Krankheitsbild (Horwitz et al. 1999, Li et al. 2010, Pereira et al. 1998, Undale et al.

2009). Ebenso wurden Therapien mittels mesenchymaler Stammzellen zur Regeneration von Herzmuskelgewebe nach Herzinfarkt entwickelt (Cai et al. 2014, Gaebel et al. 2011, Grinnemo et al. 2004). Dabei konnte allerdings die In-Vivo-Differenzierung zu Kardiomy-ozyten nicht nachgewiesen werden. Es wird angenommen, dass die mesenchymalen Stammzellen durch Sezernierung von parakinen Faktoren eine Gewebsregeneration herbei-führen (Hung et al. 2007, Kinnaird et al. 2004). Durch die Eigenschaft der Immunmodula-tion können mesenchymale Stammzellen auch zur Therapie der Graft-versus-Host-Disease, die als Komplikation nach der Transplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen mit lebensbedrohlichem Ausmaß auftreten kann, eingesetzt werden (Le Blanc et al. 2008).

Ein mögliches Anwendungsgebiet stellt neben der Gewebsregeneration und Immunmodu-lation auch der Einsatz dieser Zellen bei der Behandlung von Diabetes mellitus dar (Dominguez-Bendala et al. 2012, Panetta et al. 2009, Rastegar et al. 2010).