Prävalenz und Genetik
In der Bevölkerung ist die Prävalenz bei der Ni-ckelallergie seit Jahren sehr hoch und liegt bei den Frauen bei circa 17 Prozent und bei den Männern bei 3 Prozent. Sinkende Zahlen finden sich in Däne-mark, steigende Zahlen in den USA (Thyssen 2009a;
Thyssen 2009b; Thyssen 2010). Der Informations-verbund Dermatologischer Kliniken (IVDK) spricht je nach Alter auch in Deutschland von einem leich-ten Rückgang Nickel-reaktiver Personen (Schnuch
2013; Schnuch 2012; Uter 2012). Dieser Rückgang wird den eingeführten Restriktionen zugeschrieben.
Ein Blick auf die Daten des IVDK zeigt, dass, ab der Wirksamkeit der EU-Richtlinie 2004/96/EG, also ab 2005/2006 bis 2011/2012, ein altersabhängi-ger Trend bei den gegenüber Nickel sensibilisierten Frauen zu beobachten ist. Generell zeigt sich ein ab-fallender Trend bei den Patientinnen, insbesondere bei den jüngeren, jedoch nicht in der Altersgruppe der 45- bis 60-Jährigen. In der Gruppe der 31- bis 44-Jährigen und 61- bis 99-Jährigen zeigte sich ebenso ein Abfall in der Frequenz der positiv Ge-testeten, jedoch seit 2009/10 wieder ein leichter An-stieg (Schnuch 2012; Schnuch 2013). Ob dieses mit langjährig persistierenden Nickel-Ionen in der Haut erklärbar ist, oder vielleicht doch eher durch einen Neukontakt, bleibt zu klären. Auffällig ist die über-proportionale Nickelallergie-Häufigkeit bei Frauen.
Dieses wird partiell dadurch erklärt, dass Frauen den Nickel-Ionen vermehrt ausgesetzt sind, sei es durch Schmuck, Piercing oder durch Feuchtbereich-Arbeiten im Haushalt (nickelhaltige Töpfe etc.), und sie auf diese Weise eher Kontakt zu nickelhaltigen Produkten haben (Ring 2010).
Daten genetischer Studien, auch von Zwillingen, lassen keinen eindeutigen Schluss auf eine Prädis-position zur Nickelallergie zu.
Klassische Mechanismen der humanen Nickelallergie
In der klinischen Praxis wird die Nickelallergie der Antikörper-unabhängigen, T-Zell-vermittelten Typ IV-Allergie zugeordnet. Diese Form der Allergie ist nach aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen
Tabelle 1: Nickel-Grenzwerte.
Nickel-Regulation Nickel-Freisetzungsquelle Referenz
0,5 µg Ni/cm2/Woche
(Freisetzungsgrenzwert) Begrenzung für Verbraucherprodukte mit direktem und längerem Hautkontakt, wie Schmuck, Piercing, Knöpfe, Reißverschlüsse etc.
EU 1994 0,2 µg Ni/cm2/Woche
(Freisetzungsgrenzwert) Begrenzung für Erststecker, Stäbe beim Piercing EU 2004; EU 2006 0,5 µg Ni/cm2/Woche Begrenzung für Spielzeug, nach REACH BfR 2012; EU 2013
Nickel nicht erlaubt Tätowiermittel BfR 2013
Nickel-Freisetzung Nickel-Freisetzungsquelle Referenz
> 100 µg Ni/cm2/Woche 1- und 2 Euro-Münzen Nestle 2002
96,1 µg Ni/cm2/Woche
(Mittelwert) Metall- und Modellbaukasten-Set (n=32) Vieth 2013
20 µg Ni/cm2/Woche Mobiltelefon (ab 2009 unter REACH) (Einzelfallbeispiel) Jensen 2011
Nickel-Freisetzung Nickel-Reaktivität Referenz
0,05 µg/cm2/Woche (ca.) Reaktion von sehr, sehr nickelreaktiven Personen (Einzelfallbeispiel) Gawkrodger 1996; EU 2003
durch folgende molekulare Schritte gekennzeichnet (Abbildung 2):
Nach Haut-Penetration bindet klassischerweise die niedermolekulare (< 500 Dalton), oftmals elektro-phile, nicht-immunogene Substanz an ein körperei-genes Protein und wird dadurch vom Immunsystem erkannt (Martin 2006; Martin 2010; Martin 2012;
Peiser 2012a; Peiser 2012b). Diese sogenannte
„Haptenisierung“ gehört zu den Schlüsselereig-nissen der ACD. Innovative proteomische Studien zu Nickel-Protein-Interaktionen zeigten unter an-derem eine Bindung an sogenannte Hitzeschock-proteine (HSP) (Heiss 2005; Martin 2006; Thierse 2008). Diese früh induzierbaren, inflammatorischen
„Danger“-Moleküle ko-regulieren die Immunant-wort (Matzinger 1994; Matzinger 2002; Seong 2004). Auch Nickel reguliert deren Expression in der Haut (Carroll 2000). Neuere in vitro-Tests zur Identifizierung von potentiell allergenen Substan-zen versuchen diesen Schritt der Proteinbindung zu imitieren und messbar zu machen (Gerberick 2004;
Gerberick 2009; Dietz 2013).
Die Nickel-Protein-Komplexe werden von den An-tigen-präsentierenden Zellen (APCs) internalisiert (Langerhans-Zellen in der Haut), wobei derzeit
eine wissenschaftliche Debatte um die Bedeutung der Langerhans-Zellen bei der Immunantwort und der Allergieentstehung geführt wird (Martin 2012;
Romani 2012; Polak 2012).
Gleichzeitig werden in der Epidermis Keratinozy-ten aktiviert. Diese Zellen produzieren Cytokine und Chemokine, welche dazu beitragen, dass sich die APCs aus der Matrix lösen und in Richtung des lokalen Lymphknoten migrieren. Währenddessen erfolgt die Reifung der Zellen sowie die intrazel-luläre Prozessierung der Nickel-Protein-Komplexe.
Beides sind zentrale Elemente einer Haut-Sensibi-lisierung. Jedoch ist diese zelluläre Metall-Prozes-sierung bis heute unverstanden. Eine Möglichkeit könnte sein, dass in Haut und Schweiß vorhandenes Albuminprotein als Nickel-Albumin-Komplex da-ran mit beteiligt ist (Thierse 2004; Thierse 2005).
Im lokalen Lymphknoten erfolgt dann die „Präsen-tation“ des prozessierten Nickel-Peptid-Komplexes oder des Nickel-induzierten Epitopes. Bei der Ni-ckelallergie wurden sowohl peptidunabhängige als auch peptidabhängige Nickel-Reaktionen gemes-sen. Als Reaktion auf die Präsentation erfolgt im lokalen Lymphknoten eine polyklonale Epitop-spe-zifische T-Zell-Aktivierung. Es entstehen reaktive
Abbildung 2: Modell der humanen Nickelallergie in der Haut. Modifiziert nach Karlberg, 2008. Quelle: BfR
Klone, die sowohl durch Nickel-Salze (z. B. NiSO4) als auch durch Nickel-Protein-Komplexe aktiviert werden können (Thierse 2004; Heiss 2005).
Die im lokalen Lymphknoten gebildeten sogenann-ten „Effektor-Memory“-T-Zellen gelangen dann über das Blut in die Haut. Es handelt sich um CD4- und CD8-positive T-Zellen (CD4+, CD8+), und es wurden auch sogenannte Tregs (regulatorische T-Zel-len) und TH17-Zellen beschrieben (Cavani 2003;
Pennino 2010; Martin 2011). In der Haut stehen diese Memory-T-Zellen danach für einen zweiten Allergen-/Haptenkontakt bereit.
Bei einem Zweitkontakt kommt es zu folgenden Re-aktionen: Die Zell-/Gewebe-Reaktivierung führt zu einem neuen Cytokin-/Chemokin-Ausstoß, welcher weitere Zellen anlockt, zum Beispiel neutrophile Granulozyten. Auch dieses Ereignis der T-Zell-Reaktivierung versucht man in vitro zu simulieren, um Kontaktallergene zu identifizieren und entspre-chende Tierversuche einzuschränken (Dietz 2010;
Basketter 2012; Richter 2013). Nach circa 24 bis 48 Stunden erfolgt die DTH-Reaktion (Delayed-type hypersensitivity, DTH), eine Haut-Immunreaktion vom verzögerten Typ. Im Unterschied zum Nickel-Erstkontakt ist diese Reaktion differential-diagnos-tisch detektier- und semiquantifizierbar.
Neue Erkenntnisse und molekulare Konzepte bei der ACD
Frühe angeborene inflammatorische Reaktionen triggern eine verzögerte erworbene Immunantwort im Rahmen einer Hautallergie mit. Hierzu gehört sicherlich auch das sogenannte Danger-Signaling, also die frühe Induktion von Signalmolekülen, die eine immunologische Gefahr widerspiegeln oder anzeigen. Darunter sind auch die bereits erwähnten Nickel-induzierten Hitzeschockproteine zu rech-nen. Hierdurch entsteht ein spezifisches lokales
“Microenvironment“, welches die spätere adap-tive Immunantwort begünstigt (Matzinger 1994;
Seong 2004). Heute findet sich dieses duale Kon-zept auch bei der ACD wieder. So spricht man auch von einem „dualen Effekt“ der Kontaktallergene, und zwar einem angeborenen inflammatorischen – manche sprechen von einem adjuvanten – Ef-fekt oder dem Irritanz-EfEf-fekt und dem erworbenen (adap tiven) Effekt, der durch die Allergen-spezifi-schen T-Zellen vermittelt wird. Zu den molekularen Prozessen, die durch Kontaktallergene ausgelöst werden, gehören unter anderem die Aktivierung des NLRP3-Inflammosoms, die Bildung von
reak-tiven Sauerstoffverbindungen, die Aktivierung des Keap1-Nrf2-Signalweges oder auch die Partizipa-tion des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors, welcher auch an der Bildung von TH17-Zellen beteiligt ist (Martin 2012). Auch der Keap1-Nrf2-Signalweg wird aktuell dazu verwendet, einen neuen alterna-tiven in vitro-Assay zu etablieren und ist bereits aufgrund seiner möglichen Bedeutung in der Regu-lation international zur Kenntnis genommen wor-den (Basketter 2008; Emter 2013).
Genomics- und Proteomics-Technologien tragen dazu bei, potentiell Allergen-spezifische Signal-wege zu identifizieren. So hat nicht nur das EU-Projekt „Sens-it-iv“ (http://www.sens-it-iv.eu) mit dazu beigetragen, neuartige systembiologische Ansätze zu wählen, um das molekulare Grundver-ständnis der ACD zu verbessern und Vorausset-zungen zu schaffen, welche die Entwicklung neuer Assays unterstützen (Martin 2010). Dazu gehören die in vitro-Assays GARD und Vitosens, aber auch Chemikalien-spezifische proteomische Profile (Thierse 2012; Johansson 2013). Bei dem geno-mischen und proteogeno-mischen Datenvergleich zeigte das Metall Nickel allerdings oftmals ein deutlich anderes zelluläres Reaktionsmuster als die anderen getesteten kovalent reagierenden Kontaktallergene.
Bezogen auf die Nickel-spezifische T-Zell-Reakti-vität ergeben sich daher weiterhin zahlreiche offene Fragen. Dies betrifft zum Beispiel Fragen nach den T-Zellepitopen, auch wenn es hier in Bezug auf Ni-ckel einige Fortschritte gab (Yin 2012). Neue me-tallspezifische Epitope wurden kürzlich auch von Beryllium beschrieben, wobei dieses Leichtmetall unterhalb des MHC-gebundenen Peptides komple-xierte (Keystone 2014). Erstaunlicherweise haben sich in diesem Fall neue Selbst-Peptid-Epitope aus-gebildet, wie sie auch schon für „kryptische Gold-Epitope“ diskutiert wurden (Griem 1995; Dai 2010;
Falta 2010; Falta 2013).
Bei zahlreichen immunologischen Fragestellungen und experimentellen Immunmodellen hat sich ge-zeigt, dass ein neu entdeckter Zelltypus von großer Relevanz ist, und zwar die angeborenen lymphoi-den Zellen (Scanlon 2012). Inwieweit diese nicht nur die Immunität des Darmes, sondern auch die der Lunge und in der allergischen humanen Haut mit beeinflussen, ist eine sehr spannende aktuelle Frage, deren Klärung weiterer Forschungsanstren-gungen bedarf (Keystone 2014). Weitere wichtige und in der Forschung zu adressierende Aspekte der Nickelallergie sind die individuelle Ernährung, die
Verteilung von Nickel im Körper (Aufnahme und Sekretion) und die Rolle des Microbioms in Bezug auf die Kontaktallergie, einerseits aus Sicht der bakteriellen Besiedlung der Haut und andererseits systemisch aus Sicht der Besiedlung des Darmes mit indirektem Einfluss auf die Haut.
Fazit
Allergien stellen ein sehr ernst zu nehmendes und steigendes Gesundheitsproblem dar. Nickel ist ein natürliches, ubiquitär vorkommendes Metall. In den industrialisierten, modernen Gesellschaften ist es Bestandteil unzähliger Produkte. Diese Produkte können zum Beispiel Arbeitswerkzeuge sein oder alltägliche Verbrauchergegenstände sowie Bestand-teile von Hautkontaktmaterialien (wie Jeansknöp-fe, Uhrarmbänder oder Gürtel/Verbandsschnallen) oder auch Kontaminanten von Tätowierfarben.
Da Nickel das häufigste ACD-auslösende humane Kontaktallergen darstellt, ist es erforderlich den Kontakt mit dem Metall zu begrenzen. Zahlreiche Berufsgruppen sind von einer Nickelallergie be-troffen. Die EU hat entsprechende Richtlinien zur Begrenzung des Nickel-Kontaktes durch bestimm-te Verbraucherprodukbestimm-te erlassen. Älbestimm-tere Richtlinien werden heute unter REACH fortgeführt. Aktuali-sierungen schließen neuere Nickel-Quellen mit ein, zum Beispiel Mobiltelefone oder Spielzeug. Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) hat in den vergangenen Jahren zu unterschiedlichen ni-ckelhaltigen Produkten Stellung bezogen (u. a.
Spielzeug, Tattoo, Duftkerzen). Es ist abzusehen, dass auch in Zukunft entsprechende Produktanaly-sen und Nickel-spezifische Restriktionen erforder-lich sein werden. Darüber hinaus wird es notwendig sein, das Grundverständnis zur Allergieentstehung zu verbessern und diesbezüglich weitere moleku-lare, proteomische und genomische Forschungsan-strengungen zu unternehmen. Diese werden auch dazu beitragen können, neue und dringend benötig-te prädiktive in vitro-Assays zu entwickeln. Auch nach dem erfolgreichen „Sens-it-iv“-Projekt (http://
www.Sens-it-iv.eu) stecken solche Bemühungen in der EU noch immer in den Kinderschuhen (Basket-ter 2008; Basket(Basket-ter 2012; Basket(Basket-ter 2013).
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