Mdm35 ist ein Protein, das einerseits von Dimmer et al. (2002) als ein Protein identifiziert wurde, das die mitochondriale Verteilung und Morphologie bestimmt, und andererseits durch Longen et al. (2009) als ein Twin Cx9C-Protein. In beiden Ansätzen konnte in der ∆ mdm35-Mutante eine veränderte mitochondriale Morphologie beobachtet werden. Die Deletionsmutante von MDM35 weist starke phänotypische Ähnlichkeiten zu Mutanten auf, denen entweder die Komponente Mmm1 bzw. die mitochondrialen
Außenmembrankomponenten Mmm2, Mdm10 und Mdm12 oder die Innenmembrankomponenten Mdm31 und Mdm32 fehlen (Burgess et al., 1994; Sogo und Yaffe, 1994; Berger et al., 1997; Boldogh et al., 1998; Aiken Hobbs et al., 2001; Boldogh et al., 2003; Youngman et al., 2004; Dimmer et al., 2005). Anstelle des tubulären mitochondrialen Netzwerkes besitzen alle Deletionsmutanten meist sphärische Mitochondrien, die oft zytosolische Einschlüsse beherbergen. Das mitochondriale Genom ist instabil und geht in allen Deletionsstämmen nach einigen Generationen verloren. Der Verlust von mtDNA ist auch charakteristisch für Fusionsmutanten. Die ∆mdm35-Mutante zeigte allerdings keinerlei Einschränkungen in ihrer Fusionseffizienz, womit Mdm35 als Fusionskomponente ausgeschlossen werden kann. In den Deletionsmutanten ∆mmm1,
∆mmm2, ∆mdm10, ∆mdm12, ∆mdm31 und ∆mdm32 wurde auch eine veränderte Nukleoidstruktur festgestellt. Im Gegensatz zu den ~10-15 mtDNA-Nukleoiden in Wildtypzellen findet man in diesen Mutanten oft nur ein bis zwei diffuse mtDNA-Strukturen, die stark vergrößert sind (Berger et al., 1997; Aiken Hobbs et al., 2001; Boldogh et al., 2003;
Youngman et al., 2004; Dimmer et al., 2005). Die ∆mdm35-Mutante besitzt ebenfalls teilweise abnorme und vergrößerte Nukleoidstrukturen, dennoch waren diese nicht ganz so groß wie die der anderen Mutanten.
Phänotypische Ähnlichkeiten sind oft ein Hinweis auf eine ähnliche Funktion. Dies wird durch die synthetische Letalität bei einer gleichzeitigen Deletion von MDM35 und MDM31 oder MDM32 noch untermauert. Für MDM31 und MDM32 konnte außerdem eine synthetische Letalität mit MMM1, MMM2, MDM10 und MDM12 nachgewiesen werden (Dimmer et al., 2005). Für Mdm35 wurde bis heute solch eine Beziehung noch nicht gezeigt.
Der Versuch in der ∆mdm35-Mutante zusätzlich MMM1, MMM2, MDM10 bzw. MDM12 zu deletieren, würde klären, ob hier ebenfalls ein synthetisch letales Verhältnis besteht.
Die in dieser Arbeit erhaltenen Daten führen zu der Annahme, dass zumindest Mdm35 und Mdm31 bzw. Mdm32 an einem gleichen Prozess beteiligt sind. Da bereits für Mdm31 und Mdm32 postuliert wurde, dass sie zusammen mit Mmm1, Mmm2, Mdm10 und Mdm12 ebenfalls an einem gleichen die mitochondriale Morphologie beeinflussenden Prozess beteiligt sind (Dimmer et al., 2005), kann man davon ausgehen, dass Ähnliches für Mdm35 der Fall ist. Es wird angenommen, dass für die Vererbung von mtDNA ein membrandurchspannender Komplex bestehend aus den Proteinen Mmm1, Mdm10 und Mdm12 verantwortlich ist (Aiken Hobbs et al., 2001; Boldogh et al., 2003). Von Dimmer et al. (2005) wurden die beiden Innenmembranproteine Mdm31 und Mdm32 zu diesem Komplex hinzugefügt. Dieser Komplex stellt somit eine Verknüpfung zwischen der mtDNA
und dem Zytosol her. Von Kornmann et al. (2009) konnte hingegen gezeigt werden, dass es sich bei dem Protein Mmm1 nicht wie angenommen um ein mitochondriales Außenembranprotein handelt, sondern um ein integrales Membranprotein des Endoplasmatischen Retikulums (ER). Zusammen mit den Proteinen Mmm2, Mdm10 und Mdm12 bildet Mmm1 einen Komplex aus, der eine Bindung zwischen ER und Mitochondrien herstellt (ERMES = ER-mitochondria encounter structure) und vermutlich für den Austausch von Calcium und Phospholipiden zuständig ist. Dieser Komplex befindet sich außerdem in Nachbarschaft aktiv replizierender mitochondrialer DNA. Da für Mdm35 ebenfalls eine Rolle im Lipidmetabolismus (Osman et al., 2009) angenommen wird und das Protein im Intermembranraum lokalisiert ist (Gabriel et al., 2007), wäre eine Funktion bei der Vermittlung zwischen der mitochondrialen Außen- und Innenmembran für Mdm35 denkbar.
Folglich wäre der ERMES-Komplex mit den Innenmembranproteinen Mdm31 und Mdm32 und dadurch mit dem mitochondrialen Genom verbunden und gezieltes mitochondriales Wachstum - durch Kopplung der mtDNA-Replikation mit der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Membran über den Lipidtransport - wäre möglich. Eine regulative Rolle von Mdm35 bei der Lipidhomöostase ist ebenfalls nicht auszuschließen. Weitere Untersuchungen werden sicherlich bald mehr Aufschluss geben.
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