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2.5 Abwehrmechanismen des Oesophagus

2.5.2 Makrophagen und neutrophile Granulozyten

Sowohl Makrophagen als auch die verschiedenen Formen der Granulozyten sind von Geburt an zu Abwehrmaßnahmen im Körper befähigt und werden aus diesem Grund als Anteile der angeborenen Immunität eingeordnet.

Das mononukleäre Phagozyten-System (MPS) besteht aus Zellen, die Makrophagen genannt werden. Makrophagen haben einen einzelnen, runden Kern und kommen in verschiedensten Formen im ganzen Körper vor. Diese Zellen sind sehr stark phagozytotisch aktiv; des weiteren sezernieren sie Moleküle, die die Immunantwort modifizieren und kontrollieren Entzündungs-Prozesse. Neben diesen Funktionen erfüllen Makrophagen auch die Aufgabe der Antigenpräsentation (Bindung des AGs an spezielle MHC- Oberflächen-Proteine) gegenüber T-Lymphozyten als Vorbereitung für die spezifische Immun-Antwort.

Ursprünglich kommen die Makrophagen aus dem Knochenmark und zirkulieren dann in ihrer unreifen Form als Monozyten im Blut (TIZARD 2000, JANEWAY 2002).

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Granulozyten gehören zur großen Gruppe der weißen Blutzellen, den Leukozyten.

Aufgrund der unterschiedlichen histologischen Anfärbbarkeit ihrer Granula lassen sie sich nochmals untergliedern in neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten.

Eine der Hauptaufgaben sowohl der Gewebsmakrophagen als auch der neutrophilen Granulozyten (auch Mikrophagen genannt) ist die Phagozytose von schädlichen, korpuskulären Bestandteilen, die v.a. durch Bakterien und Zellreste repräsentiert werden. Die Verdauung des phagozytierten Materials erfolgt mit Hilfe der in bestimmten Zellorganellen, den Lysosomen, enthaltenen lytischen Enzymen (FREUDENBERG et al. 2002, JANEWAY 2002).

Mikroorganismen, vor allem Bakterien und Pilze, haben Kohlenhydrat-reiche Zellwände. Die hier auftretenden Kohlenhydrate unterscheiden sich bezüglich ihrer Struktur so stark von denen in der Zellwand der Säugetiere, dass sie ein optimales Angriffsziel für die angeborene Immunität bieten. Als eines der wichtigsten lytischen Enzyme, die aus der Granula von sowohl Makro- als auch Mikrophagen freigesetzt werden, muß in diesem Zusammenhang die Carbohydrase Lysozym angesprochen werden (EZOE u. KATSUMATA 1990, TIZARD 2000).

Lysozym ist ein Enzym, das die Kohlenhydrate in der Zellwand von in erster Linie grampositiven Bakterien angreift und durch Hydrolyse zerstört. In hoher Konzentration ist es in den Lysosomen der neutrophilen Granulozyten und der Makrophagen anzutreffen (WEISS 1983, KRUMHOLZ et al. 2000, TIZARD 2000, DUSZYK 2001), mit Ausnahme boviner Granulozyten (TIZARD 2000). Diese Enzym ist weiterhin anzutreffen in Tränen und Speichel und wird in den Dünndarm-Krypten von speziellen Zellen, den Paneth-Zellen synthetisiert (WEISS 1983, TIZARD 2000).

Die genaue Rolle der Paneth-Zellen ist schwer fassbar; sie sind beim Menschen, beim Affen und bei anderen Säugetieren (incl. Fledermäuse, Nager und Wiederkäuer) nachweisbar, fehlen aber beim Kaninchen, bei der Katze und beim Schwein. Ihre Produktion von Lysozym und ihre Fähigkeit, bestimmte eindringende Bakterien und Protozoen in den Krypten zu phagozytieren, legen den Schluß nahe, dass ihre Sekretion die Schleimhautflora des Dünndarms mitregulieren könnte.

Normalerweise wird die Granula der Paneth-Zellen nur in geringen Mengen freigesetzt; direkt nach der Fütterung steigt die Sekretion aber deutlich an (WEISS

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1983). Andere Autoren dehnen das Auftreten von Lysozym sogar auf die komplette intestinale Schleimhaut aus, wodurch der Nachweis des Enzyms in zum Teil großen Mengen in der intestinalen Flüssigkeit erklärt werden kann (HOPWOOD et al. 1986, TIZARD 2000). Lysozym wurde neben dem Intestinal-Trakt allerdings auch in anderen, in erster Linie humanen, Geweben und Organsystemen nachgewiesen, wie z. B. in den Drüsen der Luftwege (DUSZYK 2001) und in den apokrinen Drüsen der Epidermis, wo es jeweils als unspezifischer Abwehrmechanismus auf der Oberfläche der Schleimhäute agiert (EZOE u. KATSUMATA 1990). Das Auftreten von Lysozym in humanen epidermalen Zellen selbst ist umstritten. Während EZOE u.

KATSUMATA (1990) das Auftreten dieses Enzyms nach Untersuchungen an Paraffin-eingebetteten Proben in den genannten Zellen bestreiten, war der Nachweis des Proteins an gefrorenen Proben im Cytoplasma der Epithelzellen möglich (OGAWA 1975). Andere Autoren untersuchten das Auftreten des Enzyms auch über den Menschen hinausgehend bei verschiedenen Vertebraten. So entdeckten SMITH et al. (2000) bei der Regenbogen-Forelle zwei verschiedene, konventionelle Lysozym-Formen neben einem weiteren Lysozym-ähnlichen Protein und einem sehr kleinen, nicht näher characterisierten Peptid. ELLIS (2001) beschäftigte sich darüber hinausgehend ebenfalls bei Fischen mit regulatorischen Mechnismen für antibakterielle Moleküle wie Lysozym. In der Haut verschiedener Säugetiere, einschließlich des Integuments von Delphiniden, konnte Lysozym nachgewiesen werden, und zwar in erster Linie zwischen den oberen Lamellen des Stratum corneum sowie auch intrazellulär im Stratum spinosum, in den freien Zellen der Dermis und in den Endothelzellen von subepidermalen Blutgefäßen (MEYER et al.

2003, MEYER u. SEEGERS 2004).

2.5.3 T-Zellen

Die zwei Zellarten, die die Hauptrolle im Abwehrsystem des Oesophagus spielen, sind Lymphozyten und Langerhans-Zellen, die sich in enger Nachbarschaft zueinander befinden (TERRIS u. POTET 1995). Eine Unterscheidung dieser beiden Zellarten auf rein struktureller Basis ist sehr schwierig, vor allem, wenn es sich um

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nicht vollständig ausgereifte Langerhans-Zellen handelt (AL YASSIN u. TONER 1975).

Generell unterscheidet man bei den Lymphozyten Antikörper-produzierende B-Zellen, die die humorale Immunität repräsentieren, und T-B-Zellen, die für die zelluläre Immunität verantwortlich sind. Morphologisch sind beide durch einen runden, heterochromatinreichen Kern und einen sehr dünnen Cytoplasmasaum gekennzeichnet (LIEBICH 2003).

T-Lymphozyten tragen charakteristische Oberflächenmoleküle, durch die sie sich näher definieren lassen. Ein charakteristisches Glycoprotein, das nur auf T-Lymphozyten vorkommt, ist der T-Zell-Antigenrezeptor (TCR). Dieses immunglobulinähnliche Heterodimer dient der AG-Erkennung und ist immer nicht-kovalent mit dem sogenannten CD3-Komplex assoziiert. Letzterer besteht aus einigen Polypeptidketten und dient der Signalübertragung vom TCR ins Zellinnere (ENGELHARD u. BREVES 2000, JANEWAY 2002). „CD“ steht dabei allgemein für

„Cluster of differentiation“ und beschreibt verschiedene, für bestimmte Zellpopulationen oder Differenzierungsstadien charakteristische Zelloberflächenmoleküle.

Im Hinblick auf die Struktur weiterer Oberflächenmoleküle lassen sich die T-Lymphozyten weiter in CD4-positive, regulatorisch aktive T-Helferzellen und in CD8-positive, zytotoxische T-Zellen unterteilen (YONAMINE et al. 1999, JANEWAY 2002). Beide CD-Moleküle dienen als Co-Rezeptoren und verstärken die Signale, die vom TCR/CD3-Komplex in die T-Zelle gelangen.

Der TCR kann ein AG allein nicht erkennen, sondern dieses muß ihm als Komplex mit einem MHC-Molekül präsentiert werden. CD4-positive Zellen reagieren nur auf an ein MHC (major histocompatibility complex) -Klasse-II-Molekül gebundenes Peptid, während CD8-positive Zellen das AG nur in Verbindung mit einem MHC-Klasse-I-Molekül erkennen (TERRIS u. POTET 1995, JANEWAY 2002).

CD8-positive, zytotoxische „Killerzellen“ repräsentieren die zellvermittelte Immunität.

Mit endogenem (=intrazellulärem) Antigen infizierte Zellen exprimieren MHC-Klasse-I-Oberflächenmoleküle und präsentieren der T-Zelle das AG-Peptid in Verbindung

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mit diesem. Die T-Zelle leitet nach Erkennung des Antigens die Zerstörung der Zielzelle durch Lyse des Plasmalemms unter Abgabe von Perforin, lytischer Enzyme und Cytokinen ein (TIZARD 2000).

Die typischen intraepithelialen Lymphozyten im Oesophagus liegen suprabasal zwischen den Epithelzellen ohne spezifische Anheftung. Es handelt sich dabei in erster Linie um TCR-, CD3- und CD8-positive zytotoxische T-Zellen (AL YASSIN u.

TONER 1975, GEBOES et al. 1983, DeNARDI u. RIDDELL 1991, TERRIS u.

POTET 1995, RESNICK et al. 1999, YONAMINE et al. 1999)