Kombination von Ti-Hydroaminoalkylierung und Buchwald-Hartwig-

82

83 verwendet und die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei 160 °C in Toluol gerührt.

Diese Reaktion wurde in einem geschlossenen Schlenkrohr außerhalb der Glovebox durchgeführt. Für die anschließende BHA wurde das Schlenkrohr wieder in die Glovebox überführt und Natrium-tert-butanolat, 2.5 Mol% Pd2(dba)3, 7 Mol% RuPhos und weiteres Toluol hinzugegeben. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch außerhalb der Glovebox 24 Stunden bei 110 °C gerührt.

Zuerst wurde das Alken E62 umgesetzt. Da die Ti-Hydroaminoalkylierung unter den angewendeten Bedingungen das verzweigte Produkt liefert, entstehen durch die angeschlossene BHA die entsprechenden Benzothienoazasilepine (Tabelle 3.4.1).

Tabelle 3.4.1: Eintopfverfahren zur Synthese von Benzothienoazasilepinen.

Nr. R Amin Ausbeute [%]^[a]

1 - E2 73 (P152)

2 m-Me E63 62 (P153)

3 p-Me E64 65 (P154)

4 p-F E65 64 (P155)

5 p-Cl E43 61 (P156)

6 p-OMe E67 67 (P157)

7 p-SMe E68 62 (P158)

[a] Reaktionsbedingungen: Amin (2.00 mmol), Alken E62 (685 mg, 2.20 mmol), Katalysator II (155 mg, 0.20 mmol, 10 Mol%), Toluol (1 mL), 160 °C, 24 h.

Die Amine E42 und E66 wurden bei der Synthese der Benzothienoazasilepine nicht eingesetzt. Auf das Amin E42 wurde verzichtet, da die Hydroaminoalkylierung schlechte Ausbeuten geliefert hat. Auf das Amin E66 wurde verzichtet, um Nebenreaktionen zwischen dem Palladium und dem Bromsubstituenten zu vermeiden.

Ansonsten wurden die selben Amine wie in Tabelle 3.3.10 eingesetzt. Nach der Reaktion wurde tert-Butylmethylether zur Reaktionslösung hinzugegeben und der

84 enthaltene Feststoff über Celite abfiltriert. Anschließend wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie aufgereinigt. Die Produkte konnten in guten Ausbeuten zwischen 61-73 % erhalten werden. Das Produkt P154 wurde als einziges Produkt als Feststoff erhalten. Durch das langsame Verdunsten von Lösungsmittel aus einer gesättigten Lösung des Produkts P154 in einem Gemisch aus tert-Butylmethylether und Petrolether wurden Einkristalle für die Einkristallröntgenstrukturanalyse erhalten (Abbildung 3.4.1).

Abbildung 3.4.1: Molekülstruktur der Verbindung P154 (grau, C; blau, N; gelb, S;

türkis, Si) Wasserstoffatome wurden der Übersichtlichkeit halber weggelassen.

Ellipsoiddarstellung mit 50 % Wahrscheinlichkeitslevel.^[86]

Die erhaltene Molekülstruktur verdeutlicht, dass das Eintopfverfahren wie erwartet funktioniert hat. Da die ersten Versuche erfolgreich waren, wurden anschließend die Alkene E58, E60 und E61 mit N-Methylanilin (E2) im Eintopfverfahren umgesetzt. Die Cyclisierung des Alkens E61 führte zu dem Benzothienoazasilin P159 in einer Ausbeute von 68 % (Schema. 3.4.2).

Schema 3.4.2: Eintopfverfahren zur Synthese des Benzothienoazasilins P159.

85 Im Gegensatz zu den benzo[b]thienylsubstituierten Alkenen E61 und E62 gestaltete sich die Eintopfreaktion der thienylsubstituierten Alkene E58 und E60 schwieriger. Für die Eintopfreaktion von Alken E60 wurden dieselben Reaktionsbedingungen wie zuvor gewählt (Schema 3.4.3). Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionsmischung mit feuchtem tert-Butylmethylether hydrolysiert. Anschließend wurde eine GC-Analyse der Reaktionslösung durchgeführt. Im Gaschromatogramm war deutlich zu erkennen, dass das gesamte Amin E2 und das Alken E60 verbraucht worden waren. Dies war zu erwarten, da zuvor gezeigt wurde, dass die Hydroaminoalkylierung der Edukte gut funktioniert. Zum Vergleich ist in Chromatogramm 3.4.1 die GC-FID-Analyse der Hydroaminoalkylierung von Alken E60 mit Amin E2 dargestellt.

Chromatogramm 3.4.1: GC-FID-Analyse der Umsetzung von Alken E60 mit Amin E2 in der Ti-Hydroaminoalkylierung.

Das Signal bei 14.4 Minuten entspricht dem überschüssigen Alken E60, das Signal bei 21.3 Minuten stammt von der Ligandenvorstufe des Katalysators II und das Signal bei 25.6 Minuten entspricht dem verzweigten Hydroaminoalkylierungsprodukt P134a. In der GC-Analyse der Eintopfreaktion ist das Signal des Hydroamino-alkylierungsprodukts P134a nicht mehr zu beobachten (Chromatogramm 3.4.2).

Stattdessen ist ein neues Signal bei 21.4 Minuten zu erkennen, das von der Retentionszeit gut zum BHA Produkt passen würde.

86 Chromatogramm 3.4.2: GC-FID-Analyse des Eintopfverfahrens von Alken E60 mit Amin E2.

Um eine einfache Dehalogenierung des Produkts P134a auszuschließen, wurde die Retentionszeit der erhaltenen Verbindung mit der Retentionszeit von Produkt P107a (22.6 Minuten) verglichen (Abbildung 3.4.2).

Abbildung 3.4.2: Struktur des Hydroaminoalkylierungsprodukts P107a.

Die Abweichung der Retentionszeit von Produkt P107a (22.6 Minuten) zum Signal aus Chromatogramm 3.4.2 (21.4 Minuten) spricht ebenfalls für das BHA Produkt.

Anschließend wurde versucht, das Produkt durch Säulenchromatographie an Kieselgel zu isolieren, wie es bei den Produkten P152-P159 bereits durchgeführt worden war. Hierbei konnte in keiner der Fraktionen das erwartete Produkt isoliert werden. Ebenfalls wurde keine Fraktion isoliert, die die zuvor in der GC-Analyse beobachtete Retentionszeit hatte. Das Produkt scheint sich bei der Säulenchromatographie an Kieselgel zu zersetzen. Bei den Produkten P152-P159 scheint der anellierte Benzolring die chemische Stabilität der Produkte gegenüber

87 Kieselgel zu erhöhen. Aus diesem Grund wurde die Aufreinigung von Produkt P160 abgewandelt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Petrolether versetzt und über Celite filtriert. Das Filtrat wurde vollständig von Lösemittel befreit, um das Toluol zu entfernen. Anschließend wurde der Rückstand wieder in Petrolether aufgenommen und auf 0 °C abgekühlt, wobei ein Feststoff zurückblieb. Der Feststoff wurde über eine kleine Menge neutralem Aluminiumoxid abfiltriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels konnte das Produkt P160 erhalten werden.

Produkt P160 wurde in einer Ausbeute von 88 % erhalten.

Schema 3.4.3: Eintopfverfahren zur Synthese des Thienoazasilepins P160.

Für das Eintopfverfahren von Alken E58 wurden die Reaktionsbedingungen und die Aufarbeitung der Synthese von Produkt P160 übernommen (Schema 3.4.4). Durch die angepasste Aufarbeitung konnte das Produkt P161 in einer Ausbeute von 79 % isoliert werden.

Schema 3.4.4: Eintopfverfahren zur Synthese des Thienoazasilins P161.

Zuletzt wurde das Alken E59 umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen für die Hydroaminoalkylierung und BHA wurden von den vorhergehenden Versuchen übernommen, da diese gute Ergebnisse geliefert haben. Da die Ti-Hydroaminoalkylierung unter den angewendeten Bedingungen das verzweigte

88 Produkt liefert, entstehen durch die angeschlossene BHA die entsprechenden Tetrahydrothienopyridine (Tabelle 3.4.2).

Wie bereits in Tabelle 3.4.1 wurden auch hier die Amine E42 und E66 nicht für die Reaktion eingesetzt. Im Gegensatz zu den Produkten P160 und P161 konnten die Produkte P162-P168 durch Säulenchromatographie aufgereinigt werden. Das Ersetzen der Dimethylsilylgruppe durch eine CH2-Gruppe scheint die chemische Stabilität der Produkte gegenüber Kieselgel zu erhöhen. Die Produkte wurden in guten Ausbeuten von 79-84 % isoliert, nur Produkt P166 konnte mit einer geringeren Ausbeute von 54 % isoliert werden.

Tabelle 3.4.2: Eintopfverfahren zur Synthese der Tetrahydrothienopyridine P162-P168.

Nr. R Amin Ausbeute [%]

1 - E2 83 (P162)

2 m-Me E63 84 (P163)

3 p-Me E64 83 (P164)

4 p-F E65 81 (P165)

5 p-Cl E43 54 (P166)

6 p-OMe E67 82 (P167)

7 p-SMe E68 79 (P168)

[a] Reaktionsbedingungen: Amin (2.00 mmol), Alken E59 (447 mg, 2.20 mmol), Katalysator II (155 mg, 0.20 mmol, 10 Mol%), Toluol (1 mL), 160 °C, 24 h.

Die Alkene E58-E62 konnten alle erfolgreich im Eintopfverfahren eingesetzt und so anellierte Ringsysteme erzeugt werden. Die GC-Analysen der Reaktionslösungen zeigten, dass die BHA sehr gut funktioniert. Einige der Produkte zeigten jedoch eine Sensibilität gegenüber Kieselgel. Dennoch konnten bisher literaturunbekannte Tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine, Tetrahydro-1H-benzo[4,5]thieno[3,2-b][1,4]azasilepine, ein 5,6,7,8-Tetrahydro-4H-thieno[3,2-b][1,4]azasilepin, ein

1,2,3,4-89 Tetrahydrobenzo[4,5]thieno[3,2-b][1,4]azasilin und ein 1,2,3,4-Tetrahydrothieno[3,2-b][1,4]azasilin erzeugt werden. Besonders interessant sind hierbei die Produkte P162-P168, da sie den Strukturen von Ticlopidin und Clopidogrel ähnlich sind (Vgl.

Abbildung 1.2.2).

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