3.3 Synthese des A-Fragment-Bausteins nach einem neuen retrosyntheti-
3.3.7 Reduktion zum Aldehyd
Die selektive Reduktion des Methylesters126zum Aldehyd127erfolgt mit Diisobu-tylaluminiumhydrid (DIBAL-H) bei -78◦C in einem unpolaren L¨osungsmittel (Toluol oder Dichlormethan), wobei das Zutropfen des Reduktionsmittels bei rund -100◦C Badtemperatur vorgenommen wird, um eine zu starke Erw¨armung des Reaktions-ansatzes zu vermeiden. In der Regel werden 2,3 ¨Aquivalente DIBAL-H eingesetzt, aber auch die Zugabe einer gr¨oßeren Menge ist m¨oglich, ohne daß der entstandene Aldehyd127bis zum Alkohol ¨uberreduziert wird. Der Reaktionsverlauf l¨aßt sich am besten gaschromatographisch verfolgen, da auf Kieselgel die Retentionsfaktoren des Methylesters126und des korrespondierenden Aldehyds127nahe beeinanderliegen.
Aus demselben Grund ist eine m¨oglichst vollst¨andige Umsetzung anzustreben. Die chromatographische Aufreinigung gelingt nur unter großen Produkteinbußen. Aller-dings wird keine Epimerisierung desα-chiralen Aldehyds127beobachtet. I. A. bleibt die Aufreinigung auf die Filtration durch CeliteR beschr¨ankt.
DIBAL-H, Toluol/DCM, -100 °C bis -78 °C, 4 h
100 % CHO
O O CO2Me
O O
126 127
Schema 28 Selektive Reduktion des Methylesters 126 zum Aldehyd 127.
3.3.8 Vinyloge Mukaiyama-Aldol-Addition
Die vinyloge Mukaiyama-Aldol-Addition spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von Naturstoffen,[160] insbesondere f¨ur die Darstellung von Polyketid-Bausteinen.
Die Addition an chirale Aldehyde erfolgt in Abwesenheit von Chelateffekten i. A. mit Felkin-Anh-Selektivit¨at,[161] wobei hier wahrscheinlich dieselben dirigierenden Effek-te wie bei nicht-vinylogen Mukaiyama-Aldol-Additionen[132, 162] zum Tragen
kom-MgBr2.Et2O, DCM, -78 °C CHO
O O
OR OSiMe3
O O
OH
O
OR O
O
OTMS
O OMe
47 % (R = Me) 42 % (R = t-Bu) 127
128R = Me 129R =t-Bu
130R = Me 55R =t-Bu
145
Schema 29 Vinyloge Mukaiyama-Aldol-Addition an Aldehyd127unter MgBr2-Katalyse. Die Kon-figuration an Cα und Cβ ist f¨ur Nebenprodukts145unbekannt, aber die Verbindung wird diaste-reomerenrein erhalten.
men. Ein entscheidender Vorteil der vinylogen Mukaiyama-Aldol-Addition im Ver-gleich zu analogen Umsetzungen mit Metallenolaten ist der selektive Angriff mit dem γ-Kohlenstoffatom, so daß das Auftreten von Regioisomeren wie bei Sihet al.[19]
vermieden werden kann (siehe Abschnitt 3.3.1). Mittlerweile wurden auch enantiose-lektive Varianten der vinylogen Mukaiyama-Aldol-Addition entwickelt.[133, 163]
Mit Felkin-Anh-Selektivit¨at w¨urde aus Aldehyd127das falsche Diastereomer erhal-ten werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß durch die vinyloge Mukaiyama-Aldol-Addition unter Chelatkontrolle der Diastereoselektivit¨at das ben¨ o-tigte Diastereomer 130bzw.55erhalten werden kann. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde im Vorfeld der Einfluß verschiedener Lewiss¨auren auf die Diastereoselektivit¨at untersucht. Alle Reaktionen wurden bei -78◦C und zwischen 5 h und 14 h Reaktions-dauer durchgef¨uhrt. Die Reaktionsbedingungen sind nicht f¨ur die einzelnen Lewis-s¨auren optimiert. Als Silylketenacetal wird tert-Butyltrimethylsilylketenacetal 129 verwendet. Dadurch wird als Produkt die bereits bekannte Verbindung 55erhalten (Schema 5).[28] Das Silylketenacetal wird entweder unmittelbar vor der Reaktion ohne Zusatz von Hexamethylphosphors¨auretriamid (HMPTA) dargestellt und direkt nach Filtration und Entfernen des L¨osungsmittels im Vakuum ohne Analyse dem Reaktionsansatz zugesetzt, oder es wird in gr¨oßerer Menge unter Verwendung von HMPTA synthetisiert und durch Kurzwegdestillation gereinigt. Dadurch kann die Identit¨at des Reagens im Vorfeld ¨uber dessen1H-NMR-Spektrum sichergestellt wer-den. Auch nach der Kurzwegdestillation ist das Silylketenacetal129 u. a. noch mit HMPTA verunreinigt.
Unter diesen Umst¨anden wird oft keine vollst¨andige, teilweise sogar nur eine mar-ginale Umsetzung erreicht, was die Analyse des Rohprodukts durch 1 H-NMR-Spek-troskopie i. A. unm¨oglich macht. Daher wird die Diastereoselektivit¨at gaschromato-graphisch (FID) abgesch¨atzt. Das ist nur qualitativ m¨oglich, da sich der A-Fragment-Baustein55unter den Bedingungen der Gaschromatographie teilweise zersetzt, wie der Kurvenverlauf zeigt (Abbildung 31; vor dem Produktpeak steigt die Basislinie an). Die Retentionszeiten schwanken relativ stark, so daß nur ein1H-NMR-Spektrum nach vorheriger chromatographischer Aufreinigung die Identit¨at des erhaltenen
Pro-Minuten
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
FeCl3
MgBr2.Et2O LiClO4 ZnCl2
TiCl4
Sc(CF3SO3) BF3.Et2O
BF3.Et2O
3
O O
OH
O Ot-Bu O
O
OH
O Ot-Bu
Abbildung 31 Untersuchung der Selektivit¨at bei Verwendung verschiedener Lewis-S¨auren ¨uber die Gaschromatogramme des Rohprodukts; Ausschnitte. Das vollst¨andig wiedergegebene Gaschromato-gramm ist jenes der Umsetzung mit BF3·Et2O) nach chromatographischer Aufreinigung. Der Anstieg der Basislinie vor den Produktpeaks deutet auf eine Zersetzung des Produkts auf der Trenns¨aule hin.
dukts zweifelsfrei belegen kann. Das wurde f¨ur die Umsetzungen mit BF3·Et2O, Ti-tan(IV)chlorid und MgBr2·Et2O durchgef¨uhrt (Abbildung 32). Aber insbesondere die charakteristische Peakform des Produktgemischs erlaubt bei ungef¨ahr reprodu-zierbaren Retentionszeiten die Auswahl einer geeigneten Lewiss¨aure f¨ur die sp¨atere Umsetzung.
Mit BF3·Et2O ist keine Chelatkontrolle der Diastereoselektivit¨at m¨oglich. Im All-gemeinen wird unter diesen Bedingungen Felkin-Anh-Selektivit¨at beobachtet, bei 1,3-Induktion durch einenβ-Alkoxysubstituenten kann aber unter Umst¨anden auch das
TiCl4
5,48 5,52 5,56 5,60 5,64 5,68 5,72 5,76 5,80 5,84 5,88 5,92
5,96 MgBr2.Et2O
TiCl4
BF3.Et2O
1,0 ppm 2,0
3,0 4,0
5,0 6,0
7,0
O O
OH
O Ot-Bu
O O
OH
O Ot-Bu
Abbildung 32 Spektren der bei der vinyloge Mukaiyama-Aldol-Addition unter Ver-mittlung von BF3·Et2O, TiCl4 und MgBr2·Et2O erhaltenen Produktgemische (nach chromatographischer Aufreinigung).
andere Diastereomer selektiv erhalten werden.[109, 132] Mit sterisch anspruchsvol-len Lewis-S¨auren wie z. B. tris-(Pentafluorphenyl)boran ist es auch in diesen F¨ al-len mitunter m¨oglich, bevorzugt das Felkin-Anh-Produkt zu erhalten.[132, 147] Die BF3·Et2O-vermittelte Addition von Silylketenacetal 129 an Aldehyd 127 verl¨auft in Dichlormethan v¨ollig unselektiv, was sowohl das FID-Gaschromatogramm (Abbil-dung 31) als auch das1H-NMR-Spektrum (Abbildung 32) belegen, welche nach einer chromatographischen Aufreinigung aufgenommen wurden.
Mit Titan(IV)chlorid wird eine Diastereoselektivit¨at von 2:1 zugunsten des Cδ-S -konfigurierten Diastereomers55erzielt. Daß in diesem Fall im Unterschied zur Umset-zung mit BF3·Et2O Diastereoselektivit¨at auftritt, kann dadurch erkl¨art werden, daß Titan(IV)chlorid mit dem Substrat einen Chelatkomplex bildet (Abbildung 33; der Angriff des Silylketenacetals erfolgt von oben). Die Diastereoselektivit¨at der Umset-zung mit Titan(IV)chlorid ist aber zu gering, um eine sinnvolle chromatographische
Trennung der beiden Diastereomere zu erlauben. Auch mit Scandium(III)trifluor-methansulfonat, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid und Eisen(III)chlorid wird keine wesentlich bessere Diastereoselektivit¨at erreicht (Abbildung 31). Ferner findet in Ge-genwart von Eisen(III)chlorid eine teilweise Zersetzung statt, w¨ahrend mit Lithium-perchlorat und Scandium(III)trifluormethansulfonat nur eine marginale Umsetzung erreicht wird.
O O O
TiCl4
OSiMe3 t-BuO
H
Abbildung 33 Modell f¨ur die chelatkontrolliert-diastereoselektive Addition von Silyl-ketenacetal 129 an Aldehyd127.
MgBr2·Et2O erm¨oglicht hingegen eine praktisch quantitative Umset-zung bei exzellenter Diastereoseletivit¨at. Weder im Gaschromatogramm des Rohprodukts (Abbildung 31) noch im1H-NMR-Spektrum des chroma-tographisch gereinigten Produkts (Abbildung 32) finden sich Hinweise auf das Auftreten von Diastereomeren.
Bei der Umsetzung des Aldehyds127mit Silylketenacetal128wird in 6 % Ausbeute ein Nebenprodukt isoliert. Dieses hat dieselbe Molmasse, welche f¨ur den Trimethylsilylether von 130 erwartet w¨urde. Die NMR-Spektren offenbaren jedoch, daß sich die erhaltene Verbindung struktu-rell von130deutlich unterscheidet. So finden sich im13C-NMR-Spektrum bei 119,0 ppm und im1H-NMR-Spektrum bei 4,61 ppm und 4,89 ppm die Signale f¨ur eine terminale Doppelbindung, welcher auch die Signale bei 133,2 ppm und 5,61 ppm entsprechen (Abbildung 34). Die chemische Ver-schiebung f¨ur CαH mit 55,7 ppm im 13C- und 3,08 ppm im 1 H-NMR-Spektrum weicht ebenfalls stark von 130ab. Dar¨uber hinaus zeigen die spektroskopischen Daten, daß die zus¨atzlichen stereogenen Zentren diaste-reoselektiv gebildet werden. Die relative und absolute Konfiguration dieser stereogenen Zentren ist allerdings nicht bekannt.
ppm 6,0 4,0 2,0 0,0
ppm
120 100 80 60 40 20
119,0 4,56-4,66 (m) 4,89 (dd, 10,2, 1,0 Hz) 133,2
5,61 (ddd, 17,2, 9,9, 9,8 Hz)
55,7
3,08 (dd, 9,5, 6,8 Hz)
O O
OTMS O OMe
a
a b
b g
g
Abbildung 34 HMQC-Spektrum des Nebenprodukts145der Mukaiyama-Aldol-Addition.
Das zu129analogetert-Butyldimethylsilylketenacetal hat den Vorteil, daß es ei-ne w¨assrige Aufarbeitung ¨ubersteht, so daß HMPTA daraus extrahiert werden kann.
Nach der Addition an Aldehyd127ist im Gaschromatogramm ein weiterer Peak bei h¨oherer Retentionszeit zu sehen. Dieser verschwindet nach Behandeln des Rohpro-dukts mit Tetrabutylammoniumfluorid, was darauf hinweist, daß dietert -Butyldime-thylsilylgruppe teilweise auf die sich bildende Cδ-Hydroxylgruppe ¨ubertragen wird.
Die nach Behandlung des Rohprodukts erhaltene Verbindung55wurde anhand ihres
1H-NMR-Spektrums identifiziert. Sie wird ¨uber diesen zweistufigen Weg in geringerer Ausbeute erhalten (30 %; mit Silylketenacetal 129betr¨agt die Ausbeute 42 %). Aus diesem Grund wird dieser Ansatz nicht weiter verfolgt.
Die erzielten Ausbeuten der vinylogen Mukaiyama-Aldol-Addition sind mit 47 % f¨ur130bzw. 42 % f¨ur55nicht zufriedenstellend, zumal auch die Darstellung der be-n¨otigten Silylketenacetale Probleme bereitet. Die Reinheit der erhaltenen Produkte ist unter diesen Bedingungen nicht immer zufriedenstellend. Mit MgBr2·Et2O wird die beste Reaktivit¨at, die h¨ochste Ausbeute sowie exzellente Diastereoselektivit¨at er-reicht. Nicht zuletzt der Umstand, daß die Synthese der Silylketenacetale unter Zusatz von HMPTA erfolgen muß, motiviert dazu, ¨uber Alternativen nachzudenken. Die im folgenden beschriebene Strategie kommt ohne HMPTA aus und hat gegen¨uber der Mukaiyama-Aldol-Addition den Vorteil, daß sowohl55als auch der Baustein146f¨ur die Ringschlußmetathese-Strategie erhalten werden k¨onnen.