Bereits frühere Studien belegen, daß die Zunahme der Intima-media-Dicke der Arteria carotis nicht nur mit der Anwesenheit atherosklerotischer Risikofaktoren korreliert (Burke et al. 1995), sondern auch, ohne schon makroskopisch sichtbare atheromatöse Veränderungen, mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für cerebrovaskuläre Insulte, periphere und kardiale Gefäß-erkrankungen und dem damit verbundenen Anstieg der Mortalitätsrate einhergeht (McLenachan et al. 1993; Geroulakos et al. 1994; Yamasaki et al. 1994 et 1995; O´Leary et al. 1996; Catalano et al. 2009). Die ultrasonographisch gemessene Dicke der Intima media, verbunden mit der endothelialen Dysfunktion, zeigt unter diabetogenen Stoffwechsellagen eine stärkere Progression als unter anderen Bedingungen. Eine Zunahme um 0,03 mm pro Jahr bedeutet eine Verdopplung des kardiovaskulären Morbiditäts- und Mortalitätsrisikos (Raggi et al. 2005). In Anbetracht der steigenden Prävalenz von Diabetes mellitus ist es wünschenswert einen kostengünstigen Atherosklerosemarker zu benutzen, der aussagekräftig genug ist und für einfaches Screening geeignet erscheint (Duval et Altman 2006).
Eine Reihe zirkulierender Marker für entzündliche Prozesse, Endothelschäden und der Hämostase werden mit der Entstehung atherosklerotischer Veränderungen in Verbindung
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gebracht. Aktivierte Monozyten binden sich mit Hilfe interzellulärer und vaskulärer Adhäsions-moleküle an Endothelzellen, migrieren unter Einfluß chemotaktischer Faktoren, wie z.B. E-Selektin und MCP-1 (Monocyt chemoattractant protein-1), durch die Endothelschicht und differenzieren im subendothelialen Raum zu Makrophagen. Durch Phagozytose cholesterol-reicher Lipoproteine erscheinen diese dann als sogenannte Schaumzellen. Dieser Prozeß wird durch Zytokine und Akute-Phase-Proteine verstärkt und führt zur Entstehung von typischen
„fatty streaks“ als erster Stufe in der Entwicklung atherosklerotischer Plaques. Ein gutes diagnostisches Kriterium der Atheroskleroseentwicklung ist die Dicke der Intima-media der Carotiden. Diese ist weitgehend als prädiktiver Marker kardiovaskulärer Ereignisse akzeptiert.
Die Intima-media-Dicke der Arteria carotis nimmt mit steigendem Lebensalter zu und kann durch atherosklerotische Risikofaktoren negativ beeinflußt werden.
C-reaktives Protein (CRP) ist ein Akute-Phase-Protein, welches durch Stimulation verschiedener, von glatten Gefäßmuskelzellen freigesetzter Botenstoffe, wie z.B. Interleukin-6 und andere proinflammatorische Zytokine, während entzündlicher Prozesse in der Leber synthetisiert wird. CRP wird als ein wichtiger Faktor in der Inzidenz und Progression kardio-vaskulärer Erkrankungen gesehen und in positive Korrelation mit der Intima-media-Dicke gebracht. Auch Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) muß in diesem Zusammenhang erwähnt werden.
TNF-α ist ein proinflammatorisches Zytokin, welches hauptsächlich von Monozyten/Makro-phagen, Endothelzellen und glatten Gefäßmuskelzellen gebildet wird und mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergeht. Ebenso wie bei verschiedenen Inter-leukinen besteht, bei entsprechendem Risikoprofil, eine signifikante Assoziation zur Intima-media-Dicke der Arteria carotis. Dies gilt besonders bei nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus.
Die Auswertung zahlreicher Studien hinsichtlich der Beziehung zwischen der Intima-media-Dicke der Arteria carotis und löslichen Indikatoren für inflammatorische Prozesse, Schädigung des Gefäßendothels oder der Hämostase zeigte, daß ganz besonders die CRP-Plasma- und Fibrinogen-Plasma-Konzentration positiv mit der Intima-media-Dicke korrelieren. Fibrinogen (Faktor I), ein von der Leber gebildetes Glykoprotein, ist Kofaktor bei der Thrombozytenaggre-gation und spielt eine wichtige Rolle bei Endothelschäden und der Plasmaviskosität. Erhöhte Werte gehen ebenfalls mit einem erhöhten kardiovaskulären Erkrankungsrisiko einher. Wieder-holt wird hierbei, neben dem Geschlecht und einer Hypercholesterolämie, auf die Einflußnahme durch den nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus hingewiesen (Baldasssare et al. 2008).
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Im Vergleich von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zu nicht-diabetischen Probanden konnte eine durchschnittliche Erhöhung der Intima-media-Dicke von 0,13 mm bei Diabetes mellitus Typ 2 festgestellt werden, was nach dem zuvor beschriebenen mit einem deutlichen Risiko-anstieg für kardiovaskuläre Ereignisse einhergeht. Die durchschnittliche Intima-media-Dicke wurde mit ≥ 0.8 mm beschrieben. Die Behandlung mit oralen Antidiabetika zeigte mehrfach eine signifikant geringere Progression der Intima-media-Dicke bei erwachsenen Typ 2 Diabetikern.
Untersuchungen von Kindern und Jugendlichen mit Diabetes-mellitus-Typ 1, verglichen mit gesunden Personen, zeigten ebenfalls erhöhte Intima-media-Werte samt einer verminderten Gefäßelastizität, was auf einen bereits in jungen Jahren beginnenden athero-sklerotischen Prozeß schließen läßt. In der Bogalusa Heart Study wird die verminderte Elastizität der Arteria brachialis bei jungen, nicht-diabetischen Erwachsenen mit der erhöhten Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren in Verbindung gebracht und als prognostischer Faktor für eine gesteigerte Verkalkung der Koronararterien gesehen. Computertomographie-Untersuchungen hinsichtlich der Verkalkung der Koronararterien und Carotiden zeigten eine Assoziation zum Verkalkungsgrad der Arteria carotis, welcher durch die Bestimmung der Intima-media-Dicke gemessen wurde (Wadwa 2007).
Die Dicke der Intima-media, die arterielle Elastizität und die blutflußabhängige Gefäßdilatation sind bereits über das Normalmaß hinaus verändert, noch bevor ein Diabetes mellitus Typ 2 sich etabliert hat. Die noninvasive Messung der Intima-media-Dicke hat, sowohl bei Patienten mit Diabetes mellitus wie bei Nicht-Diabetikern, einen hohen prognostischen Stellenwert für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen bereits in frühen Stadien der Atherosklerose (Djaberi et al. 2008; Malik et Wong 2009; Vigili de Kreutzenberg et al. 2009).
Das relative Risiko für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen ist bei männlichen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zwei- bis dreifach, bei weiblichen drei- bis vierfach so hoch, wie bei gesunden Probanden. Der Hauptfaktor ist hierfür die Atherosklerose, welche geprägt durch die atherosklerotische Plaquebildung, für die klinische Symptomgebung verantwortlich ist. In Folge Plaqueruptur entsteht eine Thrombosierung mit Gefäßverschluß und anschließendem Myokardinfarkt, cerebralem Insult oder letalem Ausgang. Die Atherosklerose ist ein durch inflammatorische Prozesse gekennzeichneter Verlauf. Ein chronischer, systemisch-subklinischer Entzündungszustand kann häufig bereits in der Entstehung eines Diabetes mellitus Typ 2 festgestellt werden. Signifikant deutlichere, inflammatorische Veränderungen athero-sklerotischer Plaques konnten bei Diabetikern im Vergleich zu Nicht-Diabetikern nachgewiesen
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werden, wobei es hier zu einer deutlichen T-Zell- und Makrophageninfiltration samt erhöhter Expression von Entzündungsmediatoren und Rezeptoren für glykosylierte Stoffwechsel-endprodukte (RAGE) kam. Glykosylierte StoffwechselStoffwechsel-endprodukte (AGE) entstehen, wie bereits erwähnt unter hyperglykämischen Stoffwechselzuständen durch intra- und extrazelluläre, nicht-enzymatische Reduktion von Glukose, Lipiden und Aminosäuren von Proteinen und Nukleinsäuren. Bei Patienten mit unkompliziertem Diabetes mellitus Typ 2 konnten im Vergleich zu Gesunden um 20 – 30% erhöhte Konzentrationen nachgewiesen werden. Bei solchen Patienten mit bereits bestehenden koronaren und renalen Komplikationen lagen diese in einem um 40 – 100% erhöhten Bereich. Die Überexpression von RAGE führt zu einer forcierten inflammatorischen Reaktion der Gefäßwand und atherosklerotischer Plaques.
Die Intima-media-Dicke und Gefäßelastizität werden als intermediäre Endpunkte in der Atherogenese betrachtet. Als klinische Endpunkte gelten kardiovaskuläre Ereignisse, wie die koronare Herzkrankheit oder periphere Makroangiopathie. Die meisten Studien zeigen eine schädliche Assoziation erhöhter Entzündungsmarker zur Intima-media-Dicke und Gefäß-elastizität unter Einfluß des Diabetes mellitus Typ 2. Die Assoziation zwischen Inflammation und ungünstiger kardiovaskulärer Entwicklung wird noch eindeutiger, wenn man diesbezüglich die klinischen Endpunkte betrachtet (Ray et al. 2009).
Patienten mit einem medikamentös behandelten Diabetes mellitus entwickeln dreimal häufiger eine cerebrovaskuläre Erkrankung als Diabetiker, welche keinerlei Medikation bedürfen.
Allgemein erhöht sich aber das Risiko eines cerebrovaskulären Insults bei Diabetikern um 150 – 400%. Diabetes mellitus ist verbunden mit einem zwei- bis vierfach erhöhten Risiko für kardio-vaskuläre Erkrankungen, welche die Hauptursache einer gestiegenen Mortalität innerhalb dieser Patientengruppe darstellt. Das Gleiche gilt für die erhöhte Inzidenz peripherer, arterieller Gefäßerkrankungen. Die ultrasonographische Messung der Endothelfunktion der Arteria brachialis und der Intima-media-Dicke der Arteria carotis wird als verlässlicher Indikator einer kardiovaskulären Erkrankung bei Patienten mit Diabetes mellitus betrachtet.
In der Regel wird die Intima-media-Dicke mit einem B-Mode-Ultraschall gemessen. Die durchschnittliche Dicke wird bei gesunden Erwachsenen mittleren Alters zwischen 0,6 – 0,7 mm beschrieben. Werte über 1,2 mm gelten als pathologisch. Die Intima-media-Dicke ist abhängig vom Lebensalter und nimmt um 0,005 – 0,010 mm pro Jahr zu. Eine Dicke von über 1,0 mm bei jungen Menschen wird allerdings als anormal eingestuft. Messungen der verschiedenen
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Gefäßabschnitte der Arteria carotis, wie der Arteria carotis communis, der Bifurkation, der Arteria carotis interna oder kombinierter Abschnitte, zeigten hinsichtlich der Prädiktion späterer kardiovaskulärer Ereignisse keine Unterschiede. Ultraschallmessungen der Arteria carotis communis in vivo zeigten im Vergleich zu in vitro Präparaten oder in situ bei der Autopsie ebenfalls keine signifikanten Differenzen.
Die Intima-media-Dicke ist erhöht in Anwesenheit kardiovaskulärer Risikofaktoren, und die Progression steht in Verbindung mit der Anzahl und Einflußdauer dieser Faktoren. Immer wieder wird hierbei besonders der Diabetes mellitus und die verminderte Glukosetoleranz hervorgehoben. Patienten mit verminderter Glukosetoleranz oder in einem frühen Stadium eines Diabetes mellitus Typ 2 zeigen bereits eine erhöhte Intima-media-Dicke, verglichen mit Nicht-Diabetikern und haben somit ein gestiegenes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. In einer computertomographischen Koronar-Angiographie-Studie von Djaberi et al., 2009, an asympto-matischen Diabetikern mittleren Alters (n = 150, Alter 50 ± 13 Jahre, 83 männliche Probanden, Diabetesdauer 14 ± 13 Jahre) wurde ein Anstieg der durchschnittlichen Intima-media-Dicke der Arteria carotis communis von 0.58 ± 0.08 mm (n = 59, 39%) bei Probanden mit normalen Koronararterien auf 0.67 ± 0.12 mm (n = 54, 36%) bei solchen mit nicht-obstruktiver Koronarsklerose zu 0.75 ± 0.12 mm (n = 36, 25%; p < 0.01) bei Probanden mit ≥ 50% Stenose des Koronarlumens gemessen. Zahlreiche andere Studien belegen einen Anstieg der Intima-media-Dicke der Arteria carotis bereits ab jungen Jahren bei Patienten mit Diabetes mellitus und eine deutliche Assoziation mit mikro- und makroangiopathischen Gefäßveränderungen.
Verschiedene therapeutische Ansätze in der Behandlung des Diabetes mellitus zeigen nicht nur eine Verringerung diabetischer Komplikationen, sondern auch eine Regression der Intima-media-Dicke der Arteria carotis (Sibal et al.2011).
Somit liefert die nicht-invasive Messung der Intima–media ein geeignetes Instrument zur Evaluierung des atherosklerotischen Risikos und Verlaufs bei Patienten mit verminderter Glukosetoleranz oder bereits bestehendem Diabetes mellitus.
58 4.8 Fazit
Die Ergebnisse dieser Studie belegen, daß in einer Gruppe von männlichen Probanden mittleren Alters, mit bekannten Risikofaktoren für die frühzeitige Entwicklung einer kardiovaskulären Erkrankung, bereits eine verminderte, postischämische, endothelabhängige Vasodilatation, als Ausdruck der endothelialen Dysfunktion und eine Zunahme der Intima-media-Dicke nach-gewiesen werden konnte, noch bevor kardio- oder cerebrovaskuläre Symptome vorlagen. Die postischämische, endothelabhängige Vasodilatation und die Intima-media-Dicke korrelierten zwar mit dem steigenden Alter, aber nicht miteinander.
Es liegt nun der Schluß nahe, daß eine endotheliale Dysfunktion, besonders bei bestehender, verminderter Glukosetoleranz, noch ohne eine Zunahme der Intima-media-Dicke, und ohne daß ein manifester Diabetes mellitus sich etabliert hat, ein sehr frühes, aber deutliches Zeichen für die spätere Entwicklung atherosklerotischer Gefäßveränderungen und kardiovaskulärer Erkrankungen präsentiert. Die frühzeitige Diagnose einer endothelialen Dysfunktion und Einleitung therapeutischer Maßnahmen ist für die Prognose der betroffenen Patienten und die Vermeidung kardiovaskulärer Komplikationen von entscheidender Bedeutung. Trotz der Reduzierung atherosklerotischer Risikofaktoren und Verbesserungen in der Therapie der koronaren Herzerkrankung, die sich in der Abnahme der Mortalität wiederspiegelt, fällt dieser Effekt für Patienten mit einem bereits bestehenden Diabetes mellitus weit geringer aus (Gu et al.
1999). Die Pathogenese der gestörten Endothelfunktion und struktureller Veränderungen der Gefäßwand stellt einen sich langsam entwickelnden Prozeß dar, der nur durch eine langandauernde, intensive Therapie, sowohl pharmakologisch, wie auch Änderungen der Lebensgewohnheiten beinhaltend, zu Verbesserungen führt (Gaede et al. 1999).
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5 ZUSAMMENFASSUNG
Patienten mit metabolischen Störungen, wie Diabetes mellitus, essentieller Hypertonie, Hyperlipidämie und Adipositas, haben ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, insbesondere der koronaren Herzkrankheit. In dieser Studie wurden 60 Männer mittleren Alters mit atherosklerotischen Risikofaktoren untersucht, die eine Prädisposition für diese Erkrankungen mit sich brachten. Besonderes Augenmerk wurde auf den gestörten Kohlenhydratstoffwechsel gelegt, der in der Pathogenese der Atherosklerose eine herausragende Stellung einnimmt. Es sollte der Einfluß der Nüchtern- und postprandialen Plasmaglukosekonzentration auf die funktionellen und strukturellen Eigenschaften arterieller Gefäße bestimmt werden. Desweiteren sollte festgestellt werden, ob die endotheliale Dysfunktion einer Gefäßwandverdickung, d.h. einem Anstieg der Intima-media-Dicke und damit atherosklerotischen Veränderungen voranschreitet.
Die Probanden wurden nach klinischer Untersuchung und Erhebung der Laborparameter einem Glukosetoleranztest unterzogen. Unter Verwendung eines neuen Ultraschallverfahrens wurde mit einem Hochpräzisionsangiometer die Endothelfunktion und mit einem B-mode Ultraschallgerät die Intima-media-Dicke gemessen. Es konnte festgestellt werden, daß der Nüchtern-Plasmaglukosespiegel mit sowohl der postischämischen, endothelabhängigen Vasodilatation als auch mit der zunehmenden Intima-media-Dicke korrelierte, die 2-Stunden-postprandialen Plasmaglukosekonzentrationen im Gegensatz dazu aber nur mit dem Anstieg der Intima-media-Dicke. Damit besitzt die Nüchtern-Plasmaglukosekonzentration einen größeren Vorhersagewert als wie es für den postprandialen Plasmaglukosespiegel ursprünglich angenommen wurde.
Erwiesenermaßen haben diabetische Patienten eine verminderte Endothelfunktion. Der gestörte Kohlenhydratstoffwechsel beeinflußt die Funktion des Gefäßendothels und führt zur Progression atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen bis hin zu manifesten, cerebro- und kardio-vaskulären Erkrankungen. Probanden mit einer verminderten Glukosetoleranz hatten eine endotheliale Dysfunktion in Verbindung mit oder ohne eine Zunahme der Intima-media. Daraus kann geschlossen werden, daß, obwohl die postischämische, endothelabhängige Vasodilatation nicht mit der Zunahme der Intima-media korrelierte, die endotheliale Dysfunktion einer Gefäßwandverdickung voranschreitet und ein frühes Kriterium für beginnende athero-sklerotische Veränderungen und spätere kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt.
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