Da die vorliegende Studie zeigt, dass CNI einen Einfluss auf die Gehirnstruktur und kognitive Leistungen bei Leber-transplantierten Patienten haben, stellt sich die Frage, ob ein CNI-freies
3 Diskussion
38 immunsuppressives Therapieschema bezüglich des Patientenüberlebens und Abstoßungsreaktionen vergleichbar mit einer CNI-Therapie ist. Untersuchungen hierzu liegen bereits vor. In der randomisierten multizentrischen Studie H2304 mit n=370 Patienten nach Lebertransplantation wurden die Therapieregime von dem mTor Inhibitor Everolimus plus reduziertem Tacrolimus, mit Everolimus und Tacrolimus-freier Immunsuppression sowie mit einer Standardtherapie mit Tacrolimus verglichen (47). Bezüglich der Endpunkte der durch Biopsie geprüften akuten Abstoßungsreaktion, des Transplantatversagens oder Tod, wird gezeigt, dass 36 Monate nach Einschluss kein signifikanter Unterschied zwischen der Gruppe mit Everolimus plus reduzierter Tacrolimus-Dosis und der Gruppe mit der Standard-Dosis von Tacrolimus vorliegt (11,5% vs. 14,6%; 95% Konfidenzintervall -10,5% bis 4,2%;
p=0.334). In dieser Studie wurde die Randomisierung der Gruppe mit Tacrolimus-freier Immunsuppression vorzeitig beendet, da sich hier bereits früh in Leberbiopsien hohe Raten von akuten Abstoßungsreaktionen zeigten. Nach zwölf Monaten ergab sich in der Gruppe ohne CNI-Therapie im immunsuppressiven Therapieregime eine Abstoßungsrate in Höhe von 19,9% (48).
Die in unserer Untersuchung gezeigten qMRT-Ergebnisse geben Hinweise darauf, dass die zerebralen Veränderungen möglicherweise vermehrt auftreten, wenn nach der Therapieumstellung wegen aufgetretener Nephrotoxizität weiterhin CNI in geringer Dosis gegeben werden und nicht auf eine CNI-freie immunsuppressive Therapie gewechselt wurde.
In Zusammenschau mit den Ergebnissen der randomisierten Studie, muss jedoch geschlussfolgert werden, dass man sich in einer therapeutischen Abwägung zwischen eventuellen neurotoxischen Nebenwirkungen und der drohenden Gefahr einer Abstoßungsreaktion befindet, sobald die immunsuppressive Therapie auf eine CNI-freie Therapie umgestellt wird. Hierbei sollte jedoch auf die eingeschränkte Übertragbarkeit der Ergebnisse der H2304-Studie auf die Patienten unserer Originalarbeit hingewiesen werden.
3 Diskussion
39 Bei den Patienten der H2304-Studie wurde bereits dreißig Tage nach der Lebertransplantation die immunsuppressive Therapie umgestellt, somit zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Therapie. Auch weitere Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko einer Abstoßungsreaktion bei dem frühen Entfernen des CNI aus dem immunsuppressiven Therapieregimes hin (8). Die Reduktion der CNI-Dosis unserer Studienpopulation erfolgte jedoch im Mittel erst einige Jahre nach der Transplantation. Möglicherweise unterscheidet sich dementsprechend die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßungsreaktion unserer Studienpopulation deutlich von jener in der H2304-Studie.
Zusammenfassung
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4 Zusammenfassung
In dieser Arbeit wurde mittels quantitativer MRT-Untersuchungen (qMRT) nach mikrostrukturellen Veränderungen des Gehirns von 85 Patienten im Median zehn Jahre nach Lebertransplantation gesucht. Die Patienten wurden in Abhängigkeit von der Dosis ihrer immunsuppressiven Therapie mit Calcineurininhibitoren (CNI) in drei Gruppen (CNI freie Immunsuppression, geringe Dosis mit CNI, Standard-Dosis mit CNI) eingeteilt. Es sollte geprüft werden, ob die immunsuppressive Therapie mit CNI chronische neurotoxische Auswirkungen auf die Mikrostruktur des Gehirns hat und ob diese vermehrt in Patientengruppen auftreten, die neuropsychologische Einschränkungen zeigen. Zur Beschreibung des neuropsychologischen Status der Patienten wurden Messdaten der Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) herangezogen und zwischen den Studiengruppen verglichen.
Mittels quantitativen MRT Messungen konnten Abweichungen in den Parametern T2, T2*, T2‘ und den Diffusions-Parametern ADC und FA zwischen Patienten und Kontrollen festgestellt werden. Gesehen wurde, dass die gesamte Patientengruppe gegenüber der Kontrollgruppe gesunder Probanden signifikant veränderte MRT-Parameter zeigt. Diese qMRT-Veränderungen betreffen neben der parietalen weißen Substanz vornehmlich die frontale weiße Substanz und deuten am ehesten auf eine veränderte Organisation der Nervenfasern, das vermehrte Vorliegen freier Flüssigkeit, Demyelinisierung und möglicherweise reduzierten Metabolismus in den gemessenen Regionen hin. Die Analyse der Sub-Gruppen zeigte, dass insbesondere jene Patienten die meisten mikrostrukturellen Veränderungen aufweisen, bei welchen eine Anpassung der Dosis aufgrund einer schweren Nierenfunktionsstörung erfolgte, und die daraufhin weiterhin CNI in geringer Dosis in ihrem immunsuppressiven Therapieregime erhielten. Dieselbe Patientengruppe zeigte auch die
Zusammenfassung
41 größten kognitiven Defizite in vorliegenden neuropsychologischen Daten. Erklärt werden konnten die Ergebnisse am ehesten dadurch, dass bestimmte Patienten vulnerabler sowohl gegenüber den nephro-, als auch den neurotoxischen Nebenwirkungen von CNI sind. Die Studienergebnisse liefern Hinweise darauf, dass ein frühes Auftreten einer Nierenfunktionsstörung möglicherweise anzeigt, dass die Patienten im weiteren Verlauf kognitive Defizite und vermehrt zerebrale Veränderungen der Mikrostruktur entwickeln können, wenn die immunsuppressive Therapie weiterhin CNI enthält.
Bezüglich der neurotoxischen Auswirkungen könnten diese Patienten möglicherweise von einem CNI-freien Therapieregime profitieren. Randomisierte multizentrische Studien zeigen jedoch, dass eine CNI-freie immunsuppressive Therapie frühzeitig nach Lebertransplantation eine erhöhte Rate an Abstoßungsreaktionen gegenüber dem Transplantat zeigt. Da dies den maßgeblichen Endpunkt zusammen mit dem Patientenüberleben darstellt, kann nur weiterhin empfohlen werden, Patienten engmaschig zu kontrollieren, und im Langzeitverlauf die Notwendigkeit der CNI-Therapie immer wieder zu prüfen. Möglicherweise können zukünftig weitere Risikofaktoren für das vermehrte Auftreten von neurotoxischen Effekten detektiert werden, um die Rate dieser Auswirkungen zu reduzieren.
Anhang
IV
Anhang
MRT-Protokoll
- Transversale T2-gewichtete turbo spin echo (TSE) Sequenz mit drei Echos (triple TE TSE) (TR/TE = 640/8.7/70/131 ms; 150˚ Kippwinkel; 1 x 1 x 3 mm Voxelgröße, Akzelerationsfaktor 2)
- transversale T2*-gewichtete Gradientenecho (GRE) Sequenz mit drei Echos (triple TE GRE) (TR/TE = 1410/6.42/18.42/30.42 ms; 20˚ Kippwinkel; 1 x 1 x 3 mm Voxelgröße; Akzelerationsfaktor 2)
- Transverale T1-gewichtete 3D-MPRAGE (Three-dimensional magnetization-prepared rapid gradient-echo) Sequenz mit einer isotropen Auflösung von 1 mm
- T2-gewichtete fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) Sequenz (TR/TI/TE = 9000/2500/94ms; 150˚ Kippwinkel; 1 x 0.9 x 5 mm Voxelgröße, Akzelerationsfaktor 2)
- Single-shot spin-echo echo-planar imaging (EPI) Sequenz für die Diffusions-Tensor-Bildgebung mit 12 motion-probing gradients (b = 0, 1500 s/mm2)
- Volumetrische spin-echo planar spectroscopic imaging (EPSI) Sequenz (TR/TE = 1550/17.6 ms, 50 x 50 Voxel pro Ebene und 18 Schichten, über ein field-of-view (FOV) von 280 x 280 x 180 mm mit Bildakquisition durch parallele Bildgebung und GRAPPA Rekonstruktion
- Nicht-lokalisierte single pulse phosphorus MRS free induction decay Sequenz (TR/TE
= 2000/0.23 ms, 64 Akquisitionen, 50° Kippwinkel)
Abkürzungsverzeichnis
V
Abkürzungsverzeichnis
CNI Calcineurininhibitor
IS Immunsuppression
UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung MMF Mycophenolat mofetil
aHT arterielle Hypertonie DM Diabetes mellitus NO Stickstoffmonoxid
RBANS Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status MRT Magnetresonanztomographie
MRS Magnetresonanzspektroskopie
qMRT quantitative Magnetresonanztomographie FA Fraktionale Anisotropie
ADC apparent diffusion coefficient ROI region of interest
HE Hepatische Enzephalopathie PTE Post-transplant Enzephalopathie PBC Primär biliäre Cholangitis
Literaturverzeichnis
VI
Literaturverzeichnis
1. Starzl TE, Koep L, Porter KA, Schroter GPJ, Weil R, Hartley RB, et al. Decline in Survival After Liver Transplantation. Arch Surg. 1980;115(7):815–819.
2. Starzl TE, Klintmalm GBG, Iwatsuki S, Fernandez Bueno C. Past and Future Prospects of Orthoptic Liver Transplantation. Arch Surg. 1981;116(10):1342–1343.
3. Starzl TE, Koep LJ, Halgrimson CG, Hood J, Schroter GPJ, Porter KA, et al. Fifteen years of clinical liver transplantation. Gastroenterology. 1979;77(2):375–388.
4. Calne RY, Rolles K, Thiru S, Mcmaster P, Craddock GN, Aziz S, et al. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recipients of cadaveric organs: 32 kidneys, 2 pancreases, and 2 livers. Lancet. 1979;314(8151):1033–1036.
5. Starzl TE, Klintmalm GBG, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GPJ. Liver Transplantation with Use of Cyclosporin a and Prednisone. N Engl J Med.
1981;305(5):266–269.
6. Azzi JR, Sayegh MH, Mallat SG. Calcineurin Inhibitors: 40 Years Later, Can’t Live Without …. J Immunol. 2013;191(12):5785–5791.
7. The U.S. Multicenter FK506 Liver Study Group. A Comparison of Tacrolimus (FK 506) and Cyclosporine for Immunosuppression in Liver Transplantation. N Engl J Med. 1994;331(17):1110–1115.
8. Herzer K, Strassburg CP, Braun F, Engelmann C, Guba M, Lehner F, et al. Selection and use of immunosuppressive therapies after liver transplantation: Current German practice. Clin Transplant. 2016;30(5):487–501.
9. Strassburg CP, Manns MP. Lebertransplantation. Der Internist. 2009;50(5):550–560.
10. Åberg F, Isoniemi H, Höckerstedt K. Long-term results of liver transplantation. Scand J Surg. 2011;100(1):14–21.
11. Adams DH, Gunson B, Honigsberger L, Buckels J, Ponsford S, Boon A, et al.
Neurological complications following liver transplantation. Lancet.
1987;329(8539):949–951.
12. Bernhardt M, Pflugrad H, Goldbecker A, Barg-Hock H, Knitsch W, Klempnauer J, et al. Central nervous system complications after liver transplantation: common but mostly transient phenomena. Liver Transpl. 2015;21(2):224–232.
13. Lewis MB, Howdle PD. Neurologic complications of liver transplantation in adults.
Literaturverzeichnis
VII Neurology. 2003;61(9):1174–1178.
14. Wijdicks EFM, Wiesner RH, Krom RAF. Neurotoxicity in liver transplant recipients with cyclosporine immunosuppression. Neurology. 1995;45(11):1962–1964.
15. Bechstein WO. Neurotoxicity of calcineurin inhibitors: Impact and clinical management. Transpl Int. 2000;13(5):313–326.
16. Gijtenbeek JMM, Van Den Bent MJ, Vecht CJ. Cyclosporine neurotoxicity: A review.
J Neurol. 1999;246(5):339–346.
17. Serkova NJ, Christians U, Benet LZ. Biochemical mechanisms of cyclosporine neurotoxicity. Mol Interv. 2004;4(2):97–107.
18. Klawitter J, Gottschalk S, Hainz C, Leibfritz D, Christians U, Serkova NJ.
Immunosuppressant neurotoxicity in rat brain models: Oxidative stress and cellular metabolism. Chem Res Toxicol. 2010;23(3):608–619.
19. Bloom ITM, Bentley FR, Garrison RN, Cryer HG, Wait RB. Acute cyclosporine-induced renal vasoconstriction is mediated by endothelin-1. Surgery. 1993;114(2):480–
487.
20. Kou R, Greif D, Michel T. Dephosphorylation of Endothelial Nitric-oxide Synthase by Vascular Endothelial Growth Factor. J Biol Chem. 2002;277(33):29669–29673.
21. Bon CLM, Garthwaite J. On the role of nitric oxide in hippocampal long-term potentiation. J Neurosci. 2003;23(5):1941–1948.
22. Lewis MB, Howdle PD. Cognitive dysfunction and health-related quality of life in long-term liver transplant survivors. Liver Transplant. 2003;9(11):1145–1148.
23. Pflugrad H, Schrader A-K, Tryc AB, Ding X-Q, Lanfermann H, Jäckel E, et al.
Longterm calcineurin inhibitor therapy and brain function in patients after liver transplantation. Liver Transplant. 2018;24(1):56–66.
24. Schrader A-K. Untersuchungen zur chronischen Neurotoxizität von Calcineurininhibitoren nach Lebertransplantation [Dissertation]. Hannover:
Medizinische Hochschule Hannover; 2018. S. 16-23.
25. Mooney S, Hasssanein TI, Hilsabeck RC, Ziegler EA, Carlson M, Maron LM, et al.
Utility of the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) in patients with end-stage liver disease awaiting liver transplant. Arch Clin Neuropsychol. 2007;22(2):175–186.
26. Bammer R. Basic principles of diffusion-weighted imaging. Eur J Radiol.
2003;45(3):169–184.
Literaturverzeichnis
VIII 27. Barkovich AJ. Concepts of Myelin and Myelination in Neuroradiology. Am J
Neuroradiol. 2000;21(6):1099–1109.
28. Lüllmann-Rauch R. Taschenlehrbuch Histologie. 3. Auflage. Stuttgart: Georg Thieme Verlag; 2009. S. 186–192.
29. Holland BA, Haas DK, Norman D, Brant-Zawadzki M, Newton TH. MRI of normal brain maturation. AJNR Am J Neuroradiol. 1986;7(2):201–208.
30. Ding X-Q, Kucinski T, Wittkugel O, Goebell E, Grzyska U, Görg M, et al. Normal brain maturation characterized with age-related T2 relaxation times: an attempt to develop a quantitative imaging measure for clinical use. Invest Radiol.
2004;39(12):740–746.
31. Goede LL, Pflugrad H, Schmitz B, Lanfermann H, Tryc AB, Barg-Hock H, et al.
Quantitative magnetic resonance imaging indicates brain tissue alterations in patients after liver transplantation. Bergsland N, editor. PLoS One. 2019;14(9):e0222934.
32. Ding XQ, Kollewe K, Blum K, Korner S, Kehbel S, Dengler R, et al. Value of quantitative analysis of routine clinical MRI sequences in ALS. Amyotroph Lateral Scler. 2011;12(6):406–413.
33. Ding XQ, Fiehler J, Kohlschütter B, Wittkugel O, Grzyska U, Zeumer H, et al. MRI abnormalities in normal-appearing brain tissue of treated adult PKU patients. J Magn Reson Imaging. 2008;27(5):998–1004.
34. Schmitz B, Pflugrad H, Tryc AB, Lanfermann H, Jäckel E, Schrem H, et al. Brain metabolic alterations in patients with long-term calcineurin inhibitor therapy after liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(11):1431–1441.
35. Herynek V, Wagnerová D, Hejlová I, Dezortová M, Hájek M. Changes in the brain during long-term follow-up after liver transplantation. J Magn Reson Imaging.
2012;35(6):1332–1337.
36. García Martínez R, Rovira A, Alonso J, Aymerich FX, Huerga E, Jacas C, et al. A long-term study of changes in the volume of brain ventricles and white matter lesions after successful liver transplantation. Transplantation. 2010;89(5):589–594.
37. Córdoba J, Alonso J, Rovira A, Jacas C, Sanpedro F, Castells L, et al. The development of low-grade cerebral edema in cirrhosis is supported by the evolution of 1H-magnetic resonance abnormalities after liver transplantation. J Hepatol.
2001;35(5):598–604.
38. Chavarria L, Cordoba J. Magnetic resonance of the brain in chronic and acute liver
Literaturverzeichnis
IX failure. Metab Brain Dis. 2014;29(4):937–944.
39. Hopp A, Dirks M, Petrusch C, Goldbecker A, Tryc AB, Barg-Hock H, et al. Hepatic encephalopathy is reversible in the long-term after liver transplantation. Liver Transplant. 2019;25(11):1661–1672.
40. Grover VPB, Southern L, Dyson JK, Kim JU, Crossey MME, Wylezinska-Arridge M, et al. Early primary biliary cholangitis is characterised by brain abnormalities on cerebral magnetic resonance imaging. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(9):936–945.
41. Balderramo D, Prieto J, Cárdenas A, Navasa M. Hepatic encephalopathy and post-transplant hyponatremia predict early calcineurin inhibitor-induced neurotoxicity after liver transplantation. Transpl Int. 2011;24(8):812–819.
42. Hesselink DA, Bouamar R, Elens L, Van Schaik RHN, Van Gelder T. The role of pharmacogenetics in the disposition of and response to tacrolimus in solid organ transplantation. Clin Pharmacokinet. 2014;53(2):123–139.
43. Schinkel AH, Wagenaar E, Van Deemter L, Mol CA, Borst P. Absence of the mdr1a P-glycoprotein in mice affects tissue distribution and pharmacokinetics of dexamethasone, digoxin, and cyclosporin A. J Clin Invest. 1995;96(4):1698–1705.
44. Yokogawa K, Takahashi M, Tamai I, Konishi H, Nomura M, Moritani S, et al. P-glycoprotein-dependent disposition kinetics of tacrolimus: Studies in mdr1a knockout mice. Pharm Res. 1999;16(8):1213–1218.
45. Yamauchi A, Ieiri I, Kataoka Y, Tanabe M, Nishizaki T, Oishi R, et al. Neurotoxicity induced by tacrolimus after liver transplantation: Relation to genetic polymorphisms of the ABCB1 (MDR1) gene. Transplantation. 2002;74(4):571–578.
46. García M, Macías RM, Cubero JJ, Benítez J, Caravaca F, Gervasini G. ABCB1 polymorphisms are associated with cyclosporine-induced nephrotoxicity and gingival hyperplasia in renal transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(3):385–393.
47. Fischer L, Saliba F, Kaiser GM, De Carlis L, Metselaar HJ, De Simone P, et al. Three-year Outcomes in de Novo Liver Transplant Patients Receiving Everolimus with Reduced Tacrolimus: Follow-Up Results from a Randomized, Multicenter Study.
Transplantation. 2015;99(7):1455–1462.
48. De Simone P, Nevens F, De Carlis L, Metselaar HJ, Beckebaum S, Saliba F, et al.
Everolimus with reduced tacrolimus improves renal function in de novo liver transplant recipients: A randomized controlled trial. Am J Transplant. 2012;12(11):3008–3020.