lipopolysaccharides on the in vivo protein synthesis of acute phase proteins, cytokines and metabolic activity of peripheral blood mononuclear cells in
IMMUN SYSTEM VON SCHWEINEN
In nördlich gemäßigten Regionen ist das Getreide häufig mit dem Fusarium Toxin Deoxynivalenol kontaminiert. Dies kann nicht vollständig verhindert werden. Das Standardfutter für Schweine enthält vornehmlich Weizen, Gerste und Mais. Daher ist das Risiko, dass Schweine diesem Mykotoxin ausgesetzt sind besonders hoch. Abgesehen davon, ist das Schwein die als am anfälligsten geltende Spezies bezüglich einer Exposition mit DON, die nach einer Belastung mit hohen Toxindosen Vergiftungserscheinungen wie Futterverweigerung, Erbrechen und Diarrhoe zeigt. Die primären wirtschaftlichen Verluste werden allerdings durch eine verminderte Lebendmassezunahme und reduzierte Futteraufnahme nach einer chronischen Belastung mit moderaten DON Gehalten verursacht.
Die primäre toxische Wirkung von DON ist die Hemmung der Proteinsynthese durch Wechselwirkungen mit der 60S Untereinheit von eukaryotischen Ribosomen und die Modulation des angeborenen Immunssystems. Es wird angenommen, dass diese Wirkmechanismen für eine verminderte Resistenz des Wirtes gegenüber Pathogen-assoziierte molekulare Muster (engl. PAMPs), wie zum Beispiel Lipopolysaccharide (LPS) verantwortlich sind. LPS sind intrinsische Bestandteile der äußeren Membran von gram-negativen Bakterien, welche ubiquitär in den Futtermitteln und der Umgebung in der Schweinhaltung aber auch im Darmlumen der Tiere vorkommen. Ähnlich wie DON, aktivieren LPS das angeborene Immunsystem, was teilweise über einen ähnlichen molekularen Wirkmechanismus geschieht. Daher sind Wechselwirkungen zwischen DON und LPS auf das angeborene Immunsystem und den Proteinstoffwechsel möglich. Dies konnte
ZUSAMMENFASSUNG
werden. Bei Schweinen wurden diese Beeinträchtigungen allerdings noch nicht in vivo untersucht. Deshalb zielt die vorliegende Arbeit auf die Untersuchung der Wechselwirkungen zwischen DON und LPS auf die in vivo Proteinsynthese in Geweben, welche eine bestimmte Rolle bei der Entzündung und Toxinausscheidung spielen, sowie auf ausgewählte immunologische Parameter ab.
Für diesen Zweck wurden 36 männlich kastrierte Schweine einer Zweirassenkreuzung (Deutsche Landrasse × Pietrain) verwendet, welche entweder mit einem natürlich mit DON kontaminierten Futter (3 mg DON/kg Futter) oder mit einem unkontaminierten Kontrollfutter für 5 Wochen gefüttert wurden. Am Tag der Probensammlung und der Bestimmung der Proteinsynthese wurde den Schweinen, welche das Kontrollfutter erhielten entweder eine einstündige Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung, 100 µg DON/ kg Lebendmasse (LM), 7.5 µg LPS/kg LM oder eine Kombination der beiden Toxine mit der jeweils selben Dosis wie die individuelle Infusion, verabreicht. Schweinen, welchen DON kontaminiertes Futter gefüttert wurde, wurden in zwei Gruppen unterteilt, welchen entweder physiologische Kochsalzlösung oder 7.5 µg LPS/kg LM über eine Stunde infundiert wurde. Die Auswirkungen von DON und LPS auf die Proteinsynthese im Gewebe und die Synthese von den Akute Phase Proteinen Albumin und Fibrinogen wurden mittels einer “flooding dose” des Stabilisotopes L-[2H5]-phenylalanine gemessen. Diese Technik wurde ebenfalls für die Bestimmung der Proteinsynthese in peripheren mononuklearen Blutzellen (engl. PBMC), welche zu den primären Angriffszielen von DON und LPS zählen, angewendet. Außerdem wurde mittels MTT Untersuchung die zelluläre Lebensfähigkeit der PBMC untersucht. Um die LPS mediierte Akute Phase Reaktion zu verifizieren, wurden die Serumkonzentrationen von den proinflammatorischen Zytokinen Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-α) und Interleukin 6 (Il-6) und dem antiinflammatorischem Zytokin Interleukin 10 (Il-10) bestimmt.
Selbst wenn den Schweinen ein DON kontaminiertes Futter mit einer ungefähr dreifach höheren DON-Konzentration als es der Grenzwert für Ergänzungsfutter- und Alleinfuttermittel für Schweine vorschreibt, gefüttert wurde, war die alleinige Verabreichung von DON unzureichend, um die Proteinsyntheseparameter im Gewebe und die der Albumin-und Fibrinogensynthese Albumin-und die metabolische Aktivität Albumin-und zelluläre Lebensfähigkeit der PBMC zu beeinflussen. Desweitern konnten durch DON keine Auswirkungen auf die Serumkonzentration von TNF-α, Il-6 und Il-10 beobachtet werden. Daher kann aufgrund der
gemessenen Parameter geschlussfolgert werden, dass die alleinige DON Belastung nicht in der Lage war messbare immunmodulatorische Wirkungen auszulösen. Im Gegensatz dazu, rief die Verabreichung von LPS, ungeachtet einer DON Ko – oder Präexposition, deutliche Effekte auf den hepatischen Proteinstoffwechsel hervor, was dem Anschein nach in direktem Zusammenhang mit der LPS mediierten frühen Phase der Akute Phase Reaktion stand. Dies kann durch den beobachteten typischen Abfall der Albuminsynthese, der unveränderten Fibrinogensynthese und den Veränderungen der Zytokinkonzentrationen untermauert werden.
Nichtsdestotrotz, könnten die gemessenen Veränderungen der Sekretionszeit von Albumin durchaus auf Wechselwirkungen zwischen DON und LPS bezüglich der Beschädigung von Hepatozyten hindeuten. Dies muss allerdings kritisch betrachtet werden, da die Relationen teilweise kein signifikantes Niveau erreichten. Außerdem war es nicht möglich eine Aussage über die portale hepatische Exposition mit DON und LPS zu treffen, da lediglich peripher venöses Blut entnommen wurde. Abgesehen davon konnten in PBMC, ungeachtet einer DON Ko- oder Präexposition, LPS mediierte zytotoxische Effekte durch die gemessene verminderte zelluläre Lebensfähigkeit verifiziert werden, wobei die Hemmung der Proteinsynthese unterschiedlich ausgeprägt war. Lediglich in der Milz und dem Dünndarm verstärkte die intravenöse Koexposition mit DON die Auswirkungen von LPS auf einige Proteinsyntheseparameter, wobei eine chronische Präexposition mit DON die Effekte von LPS in der Milz abmilderte. Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen LPS Gruppen und der zugrundeliegende Wirkmechanismus der genannten Beeinträchtigungen ist nach wie vor unbekannt. Daher muss geschlussfolgert werden, dass Wechselwirkungen in den anderen Geweben und unter anderen Studienbedingungen, insbesondere der Toxindosen und der Eintrittswege in den Körper, weiterhin abgeklärt werden sollten.
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REFERENCES
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