5. Diskussion
5.3. HCV-RNA und α-GST als Marker der spezifischen IFN-Response 94
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Präsenz inkompletter, defekter Viruspartikel bedingt ist, welche letztlich Indiz für eine schnellere Viruselimination sein könnten (FERAY C et al., 2003).
Für die Praxis entscheidend ist ein Parameter, der frühzeitig eine Aussage über das individuelle Response-Verhalten eines Patienten zulässt.
Sicherlich erscheint es momentan verfrüht, anhand unserer Datenlage das Core-Antigen als prognostischen Faktor einer Interferon-Therapie der HCV-RNA gleichzusetzen. Zur Verifizierung der Daten bedarf es zunächst noch größerer Fallzahlen. Allerdings kann man davon ausgehen, daß in Zukunft das Core-Ag eine entscheidende Rolle in der prätherapeutischen und therapeutischen Phase könnte, da es aufgrund hoffentlich niedriger Kosten, vergleichbarer Sensitivität und Spezifität der HCV-RNA-PCR ebenbürtig ist und darüber hinaus Informationen über die Krankheitsentwicklung zu liefern scheint, die bei alleiniger Beurteilung der HCV-RNA nicht verfügbar sind.
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Bei allen diesen Punkten handelt es sich jedoch um rein deskriptive Faktoren, welche einer gewissen statistischen Schwankungsbreite unterliegen und nicht mit Bestimmtheit dem Therapieansprechen zugeordnet werden können. Die größte Verlässlichkeit bietet insgesamt noch das Vorliegen eines Genotyps 2 oder 3, welche eine Therapieerfolgsquote von etwa 80% versprechen. Alle übrigen Faktoren sind deutlich weniger verlässlich. Einige Studien negieren sogar sämtliche Prognosemarker mit Ausnahme des Genotyps (Xie Y et al., 2005).
In unseren Untersuchungen sollte es unter anderem darum gehen, bestimmte Prognose-Faktoren zu überprüfen und darüber hinaus nach Prognose-Faktoren zu suchen, die eine zuverlässigere Aussage hinsichtlich des Response-Verhaltens zulassen.
Als einen potentiellen prognostischen Faktor untersuchten wir den entzündlichen Aktivitätsgrad der Leber jedes Patienten. Hierzu gab es in der Vergangenheit widersprüchliche Aussagen hinsichtlich der Prognose. Einerseits wurden erhöhte Transaminasen mit einem besseren Ansprechen auf eine Interferon-Therapie in Zusammenhang gebracht. Hintergrund dieser Vermutung war die Überlegung, daß es durch eine stärkere entzündliche Aktivität zu einer besseren Immunantwort gegen das Virus und somit zu einer schnelleren Elimination kommt. Andererseits beobachtete man allerdings, daß die Ansprechrate von Patienten mit chronischer Hepatitis C und normalen Transaminasen gleich hoch ist wie von Patienten mit erhöhten Transaminasen
Wir verwendeten als Marker des Leberzellzerfalls statt der Transaminasen die α-Gluthation-S-Transferase, welche zum einen leberzellspezifisch ist und zum anderen durch ihre kurze Halbwertszeit eine exakte Beurteilung des Leberzellzerfalls im Stundenbereich ermöglicht. Dabei konnten wir zeigen, daß es bei hohen α-GST-Werten vor Therapiebeginn stets zu einer sehr raschen Viruselimination kam. Des Weiteren fiel auf, daß Patienten, welche einen signifikanten Anstieg der α-GST unter Therapie entwickelten, ebenfalls sehr schnell das Hepatitis-C-Virus eliminierten.
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Diese Beobachtung steht im Einklang mit den Ergebnissen der ersten HCV-Interferon-Studie unseres Instituts und unserer Vermutung, daß sich ein hoher entzündlicher Aktivitätsgrad vor Therapiebeginn positiv auf die Viruselimination auswirkt.
Weiterhin von Bedeutung für die Therapieprognose ist die Entwicklung der α-GST in den ersten 48 Stunden. Alle Responder zeigen, in Abhängigkeit ihrer Therapiegruppe, eine signifikante Erhöhung der α-GST-Konzentration um mindestens 10 ng/ml unter Interferon-Therapie. In Therapiegruppe A lag dieser GST-Anstieg im Mittel zwischen der zwölften bis achtundvierzigste Stunden, in Therapiegruppe B zwischen zweiter und achter Stunde, also jeweils nach dem Anfluten des jeweiligen Interferons. Bei den Non-Respondern blieb dieser Anstieg der α-GST jedoch aus. Genau in diesem Punkt unterscheiden sich also Responder elementar von den Non-Respondern. Alle Response-Typen zeigen unter IFN-α -Therapie eine nachweisbare Abnahme der HCV-Viruslast auf. Unterschied dabei ist lediglich der mittlere Abfall der HCV-RNA, der bei den Non-Respondern im Schnitt deutlich geringer ausfällt als bei Delayed Respondern und Initial Respondern. Unsere Daten zeigen jedoch, daß zum Zeitpunkt des stärksten Abfalls der HCV-RNA ein Anstieg der α-GST einen zuverlässigen Marker für das weitere Therapieverhalten darstellt. Blieb dieser Anstieg aus, blieben die Patienten auch in der Folge HCV-RNA-positiv. Um diese Beobachtungen zu stützen, untersuchten wir auch die HCV-RNA und α-GST jener Patienten, die in vorangegangenen Studien unseres Instituts integriert waren und fanden dabei analoge Ergebnisse. Anhand dieser Daten lässt sich der Schluß ziehen, daß ein Abfall der HCV-RNA um weniger als 2,5 log-Stufen sowie ein fehlender Anstieg der α-GST-Serumkonzentration um mindestens 10 ng/ml als zuverlässiger prädiktiver Marker hinsichtlich eines negativen Therapieverhaltens auf eine IFN-α-Therapie zu betrachten ist.
5.4. TTV: Bedeutung der Koinfektion und Therapie-Response
Diverse Arbeitsgruppen beschäftigten sich in der Vergangenheit mit der Bedeutung einer Koinfektion mit dem Torqueno-Teno-Virus (TTV) für den Krankheitsverlauf und das Therapieverhalten bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Sie stellten fest, daß zwischen
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dem spezifischen Ansprechen des HCV auf eine IFN-α-Therapie und dem Vorliegen einer Infektion mit dem TT-Virus und der Höhe der TT-Viruslast keine Korrelation besteht (Kawanaka M et al., 2002; Yamada T et al., 2002).
Gleiches konnten wir auch bei unseren Untersuchungen bestätigen. Von insgesamt 30 Patienten waren 18 Patienten zu Therapiebeginn positiv. Unter diesen 18 positiven Patienten gab es im weiteren Verlauf keinen Zusammenhang zwischen dem TTV-Infektionsstatus, dem Ansprechen des TTV auf Interferon und dem Response-Verhalten des HCV.
In weiteren Untersuchungen konnten wir demonstrieren, daß das TT-Virus ebenfalls auf IFN-α reagiert. Von 18 TTV-positiven Patienten waren nach Therapieende nur noch vier Patienten TTV-positiv, dies entspricht einer Response-Rate von 78%. Im Gegensatz zum HCV besteht jedoch beim TT-Virus kein Unterschied zwischen beiden Therapiegruppen.
Auch lässt sich anhand der Kinetik der ersten 48 Stunden kein zum HCV analoges Response-Muster herausarbeiten. Sicher scheint jedoch zu sein, daß das TT-Virus im hohen Prozentsatz Interferon-sensibel reagiert. Dies konnte bislang nur in einer einzigen Studie mit sehr kleinen Patientenzahlen gezeigt werden (Moreno J et al., 2004)
Der Stellenwert dieser Information erscheint zum jetzigen Zeitpunkt klinisch als weniger bedeutsam, da bisher keine Assoziation von Erkrankungen mit dem TT-Virus gefunden werden konnten. Auch als Koinfektion mit hepatotropen Viren ist bislang keine schädigende Wirkung des TTV ersichtlich. Daher besteht derzeit keine Indikation zum Nachweis einer Infektion mit dem TT-Virus und im positiven Fall keine Indikation zur Therapie.
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