Diskussion
sein könnte als HH05. Dies würde zusätzlich unterstreichen, dass bei den 2009 pH1N1 andere Pathogenitätsdeterminanten eine Rolle spielen als bei HPAIV.
Im Vergleich von Meerschweinchen und Frettchen sind demnach Unterschiede in der Aerosol-Transmission zu beobachten. Die vermutete effizientere Transmission von HH15 im Frettchen konnte im Meerschweinchen nicht gezeigt werden. Obwohl die Stichprobe für die Aerosol-Transmission im Frettchen zu klein ist, um HH15 generell transmissiver als HH05 zu bezeichnen, scheint HH15 im Meerschweinchen hingegen zu gar keiner Übertragung durch Aerosole zu führen. Hier gilt es allerdings hervorzuheben, dass die Virustiter im Respirationstrakt von Meerschweinchen nach 2009 pH1N1-Infektion generell niedriger waren als in Frettchen. Diese generell reduzierte Virusreplikation im Meerschweinchen könnte ein wichtiger Punkt bei der Restriktion einer Virustransmission im Gegensatz zum Frettchenmodell darstellen.
Die Rezeptorverteilung im Respirationstrakt und die Pathogenese von Frettchen ähnelt im Vergleich zu Meerschweinchen eher der im Menschen. Daher stellt sich die Frage, ob die Aerosol-Transmission im Frettchen eher die Gegebenheiten in der Bevölkerung widerspiegelt. Unterschiede in Replikation und Rezeptorbindung könnten im Meerschweinchen hingegen deutlicher zum Vorschein kommen. Zhang et al. zeigten, dass Unterschiede in der Rezeptorbindung von Influenzaviren im Meerschweinchen deutlicher zu beobachten waren als im Frettchen (Zhang et al., 2012). Weitere Untersuchungen dazu, welche Rolle die Sequenzunterschiede von HH05 und HH15 bei der differenziellen Transmission im Meerschweinchen und Frettchen spielen, sollte in Zukunft weiter untersucht werden. Die Größe der Aerosolpartikel ist entscheidend für die Persistenz in der Luft und die Menge an transportierten Viruspartikeln wichtig für das Eindringen in die Atemwege (Tellier, 2009; Gustin et al., 2011). Daher wäre es von Interesse zu untersuchen, ob sich Größe und Menge der Aerosolpartikel von HH05 und HH15 voneinander unterschieden und somit einen Einfluss auf deren Transmissionseffizienz haben könnten.
HH15-Infektion im Vergleich zur HH05-HH15-Infektion, vor allem gemessen an der Viruslast im Respirationstrakt. Vier der zwölf HH15-spezifischen Mutationen konnten als Pathogenitätsdeterminanten in C57BL/6J Mäusen identifiziert werden. Aufgrund der Ergebnisse zur Replikation in den verschiedenen Säugermodellen könnte eine veränderte Rezeptorspezifität oder Antigenität von HA eine wichtige Rolle bei der beobachteten erhöhten Pathogenität spielen. Darüber hinaus tragen HH15-spezifische Mutationen im NP Protein zur einer andauernden Lymphopenie in HH15-infizierten C57BL/6J Mäusen bei. Die in vitro Polymeraseaktivität von HH15 ist trotz des Replikationsvorteils von HH15 im Säuger niedriger als die von HH05 (Tab. 7). Da eine erhöhte Pathogenität in der Regel mit einer effizienteren Polymeraseaktivität einhergeht, spricht dieses Ergebnis dafür, dass für die beobachtete höhere Virusreplikation von HH15 im Tiermodell sowie in humanen Zellen nicht die intrinsische Funktion der Polymerase sondern andere virale oder zelluläre Faktoren zusätzlich eine Rolle spielen. Dies deutet ebenfalls darauf hin, dass auch die Immunantwort des Wirts eine entscheidende Rolle in der gesteigerten Pathogenität von HH15 spielt. Die durch Lymphozytendepletion hervorgerufene Immunsuppression könnte zur erhöhten Replikation von HH15 im Tiermodell beigetragen haben.
Die Aerosol-Transmission zeigt erhebliche Unterschiede zwischen den beiden verwendeten Säugermodellen (Tab. 7). HH15 zeigt im Meerschweinchen eine höhere Replikation als HH05, welche in keiner Aerosol-Transmission resultiert. Basierend auf der Literatur wäre mit eine erhöhten Replikation im URT, wie für HH15, eine erniedrigere Transmissionseffizienz auch zu erwarten. Da sich die 2009 pH1N1 Influenza bereits kurz nach ihrem Auftreten weltweit ausbreiten konnte, könnten später erworbene Mutationen wie hier im HH15, nur nach Pathogenität oder nach einer damit einhergehenden Veränderung der Antigenität selektiert worden sein. Rezeptorbindung sowie Antigenität von HH05 und HH15 sollten daher in Zukunft weitergehend untersucht werden. Im Gegensatz zum Meerschweinchen scheint HH05 im Frettchenmodell hingegen sogar tendenziell effizienter über Aerosole zu transmittieren als HH05. Sollte sich dieses Ergebnis mit einer höheren Stichprobe bestätigen, könnte es darauf hindeuten, dass die 2009 pH1N1 Influenzaviren durch adaptive Mutationen, wie hier in HH15, pathogener und zusätzlich transmissiver geworden sind.
Abschließend ist festzustellen, dass diese Arbeit deutliche Hinweise auf die Selektion von adaptiven Pathogenitätsdeterminanten im Verlauf der 2009 Pandemie zeigt. Das HA und NP Protein wurde in der Maus als wichtige Pathogenitätsdeterminante identifiziert. Diese Daten sprechen eindeutig dafür, dass 2009 pH1N1 Influenzaviren kurz nach Ausbruch der Pandemie ihr Replikationspotenzial erhöht haben. Dies könnte einen wichtigen Einfluss auf die erhöhte Pathogenität vor allem bei den am schwersten betroffenen Patienten mit vorhandenen Ko-Morbiditäten gehabt haben. Hervorzuheben ist dabei, dass die als
Diskussion
Pathogenitätsdeterminanten identifizierten Mutationen noch heute in zirkulierenden 2009 pH1N1 Influenzaviren prevalent sind.
Bezüglich der Transmissibilität lässt sich keine allgemein gültige Aussage treffen. Diese scheint vor allem vom verwendeten Tiermodell abzuhängen. Allerdings führen diese Ergebnisse vor Augen, wie wichtig eine Evaluierung von Transmissionseigenschaften in verschiedenen Tiermodellen ist. Anatomische Unterschiede wie z.B. die differenzielle Rezeptorverteilung im Respirationstrakt oder Unterschiede in der Immunantwort können verschiedene Ergebnisse liefern, die vorsichtig im jeweiligen Hintergrund des verwendeten Tiermodels diskutiert werden müssen.
Tab. 7: Schematische Darstellung der in vitro und in vivo Unterschiede von HH15 (pH1N1) im Vergleich zu HH05 (pH1N1)
Dargestellt sind untersuchte in vitro und in vivo Parameter zur Pathogenität und Transmission der 2009 pH1N1 Influenzaviren in humanen Zellen, C57BL/6J Mäusen, Meerschweinchen oder Frettchen. Es wird jeweils eine Erhöhung (↑), eine Erniedrigung (↓) oder kein Unterschied (↔) des jeweiligen Parameters von HH15 im Vergleich zu HH05 gezeigt (ORT = oberer Respirationstrakt, URT = unterer Respirationstrakt).
6 Zusammenfassung
Die 2009 pandemische H1N1 Influenza stellte die erste Pandemie des 21. Jahrhunderts dar.
Hierbei handelte es sich um ein Influenzavirus mit Gensegmenten aus Influenzaviren der Vögel und der Schweine, von dem vermutet wird, dass es vom Schwein auf den Menschen übergegangen ist. Deshalb war es besonders erstaunlich, dass säugeradaptive Mutationen, welche vor allem in Arbeiten mit aviären Influenzaviren beschrieben wurden, nicht im Virusgenom der 2009 pandemischen H1N1 Influenzaviren (2009 pH1N1) vorkommen.
Demnach musste angenommen werden, dass bisher unbekannte Determinanten für die Adaptation und die erhöhte Pathogenität der 2009 pH1N1 Influenzaviren im Menschen verantwortlich sein müssen. Daher war es Ziel dieser Arbeit, Influenzaviren, die während der 2009 Pandemie isoliert wurden, hinsichtlich ihrer Pathogenität und Transmissibilität in verschiedenen Kleintiermodellen (Maus, Meerschweinchen und Frettchen) zu untersuchen.
Es wurden zwei klinische 2009 pH1N1 Isolate verwendet, die früh (HH05) bzw. später (HH15) im Verlauf der Pandemie isoliert wurden. Der Vergleich von 2009 pH1N1 Influenzaviren in Mäusen bestätigte, dass für deren Pathogenese im Säuger im Gegensatz zu hochpathogen aviären Influenzaviren andere Determinanten verantwortlich sind. Während HH15 in C57BL/6J Mäusen etwa 50-fach virulenter ist als HH05, sind beide Isolate in BALB/c Mäusen niedrig pathogen. Intrinsische Pathogenitätsdeterminanten von HH15, die in C57BL/6J Mäusen zu einer letalen Infektion führen, scheinen daher in BALB/c Mäusen maskiert zu sein. Für die hohe Pathogenität von HH15 in C57BL/6J Mäusen konnten Mutationen im viralen HA (S202T) und NP Protein (V100I, I133L, I373T) als Determinanten identifiziert werden. Die in C57BL/6J Mäusen beobachtete erhöhte Replikation und Virulenz von HH15 korrelierte mit der Lymphopenie in diesen Tieren, welche von Mutationen im NP ausgelöst wurden. Diese Daten sprechen dafür, dass der Replikationsvorteil von HH15 durch die Immunsuppression (Lymphopenie und reduzierte Zytokinexpression) in C57BL/6J Mäusen bedingt wird. Der Replikationsvorteil von HH15 im Vergleich zu HH05 konnte auch im Respirationstrakt von Meerschweinchen und Frettchen bestätigt werden.
Die Transmissionseigenschaften der 2009 pH1N1 Influenzaviren sind im Meerschweinchen- und Frettchenmodell jedoch unterschiedlich. Im Meerschweinchen findet mit HH15 im Gegensatz zu HH05 keine Aerosol-Transmission statt. Demnach hätte eine höhere Replikationseffizienz der 2009 pH1N1 Viren zu Einbußen in der Transmission geführt. Im Frettchenmodell hingegen scheint HH15 sogar tendenziell effizienter über Aerosole zu transmittieren als HH05. Dieses würde darauf schließen lassen, dass die 2009 pH1N1 Influenzaviren durch adaptive Mutationen nicht nur einen Replikationsvorteil erworben haben, sondern auch zusätzlich transmissiver geworden sind. Diese Ergebnisse zeigen,
Zusammenfassung
dass die Transmissionseffizienz vom verwendeten Tiermodell abhängt und jeweils im Hintergrund des verwendeten Tiermodells diskutiert werden müssen.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die HH15-spezifische Mutationen im Verlauf der Pandemie durchgesetzt haben, da sie noch heute in zirkulierenden 2009 pH1N1 Influenzaviren prävalent sind. Dadurch könnte vermutet werden, dass die 2009 pH1N1 Influenzaviren sehr früh nach Ausbruch der Pandemie erste Mutationen erworben haben, die zu einer erhöhten Virusreplikation im Säuger führen. Dies könnte vor allem bei Menschen mit Ko-Morbiditäten, die während der Pandemie am schwersten betroffen waren, zu einem schweren Infektionsverlauf geführt haben.
7 Summary
2009 pandemic H1N1 influenza viruses were the causative agents of the first pandemic of the 20th century. These viruses contained gene segments from avian and swine influenza viruses and are believed to have transmitted from swine to humans. Previously described determinants of mammalian adaptation and pathogenicity of influenza viruses were mostly identified in studies with avian influenza viruses. Surprisingly, they were not present in the 2009 pandemic H1N1 influenza viruses (pH1N1). Thus, novel determinants seem to be responsible for the adaptation and enhanced pathogenicity of the 2009 pH1N1 viruses in humans and need to be identified. The aim of this study was to analyze the pathogenicity and transmissibility of 2009 pH1N1 influenza viruses in small animal models (mice, guinea pigs and ferrets).
Therefore, two clinical 2009 pH1N1 isolates, obtained early (HH05) and later (HH15) during the pandemic, were used in this study. Comparison of the 2009 pH1N1 viruses in mice confirmed that determinants involved in the pathogenesis of 2009 pH1N1 influenza viruses differ from those of highly pathogenic avian influenza viruses. Moreover, HH15 was approximately 50 times more virulent in C57BL/6J mice compared to HH05. In contrast, both virus isolates are low pathogenic in BALB/c mice. Hence, intrinsic pathogenicity determinants leading to lethal infection in C57BL/6J mice seem to be masked in the BALB/c mouse model.
Mutations in HA (S202T) and NP (V100I, I133L, I373T) could be identified as viral determinants mediating enhanced pathogenicity in C57BL/6J mice. Further lymphopenia, caused by mutations in NP, correlated with enhanced replication and virulence of HH15 in C57BL/6J mice. This leads to the conclusion that immunosuppression (lymphopenia and reduced cytokine expression) leads to the enhanced replication in C57BL/6J mice. The replicative advantage of HH15 compared to HH05 could be confirmed in the respiratory tract of guinea pig and ferrets.
Transmission properties of 2009 pH1N1 influenza viruses differed in the guinea pig and the ferret model. In guinea pigs, HH15 did not transmit via aerosols in contrast to HH05. This would suggest that enhanced replication of HH15 correlates with a loss of aerosol transmission. In the ferret model, HH15 seemed to transmit even more efficiently than HH05.
This would suggest that HH15 acquired higher replication properties as well as higher transmission efficiencies by acquisition of adaptive mutations. Overall, these data show that transmission properties are dependent on the animal model used and therefore need to be carefully discussed in this respect.
Summary
In summary, these data suggest that adaptive mutations in 2009 pH1N1 influenza viruses have occurred very early after the pandemic outbreak. HH15-specific signatures are still prevalent in currently circulating influenza virus strains suggesting that they might have contributed to the replicative fitness of pandemic strains. Furthermore, the enhanced replication properties of 2009 pH1N1 influenza viruses which emerged very early during the pandemic might have contributed to severe disease outcome, especially in humans with underlying co-morbidities that accounted for the highest morbidities during the pandemic.
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