◦ In-vivo Alzet® pump release experiments could be additionally done to determine further influence factors on the release on nanosuspension formulations from subcu-taneous tissue, such as the impact of nanosuspension particle size, particle surface charge provided by utilization of various stabilizers, the impact of different apparent pump rates, and each of this on various drug substance compounds. Furthermore, the in-vivo performance of controlled nanosuspension release from pumps should be tested also via the intraperitoneal route of administration.
5.2. GERMAN VERSION der dynamischen Lichtstreuung konnten innerhalb von 22 h keine Veränderungen in der Partikelgröße beobachtet werden, die Mehrfachlichtstreuungs-Methode dagegen war in der Lage, eine geringe Agglomerationstendenz und die Sedimentation von Agglomeraten zu detektieren. Die Veränderungen der Rückwärtsstreusignal-Intensitäten über die gesamte Probengefäßlänge ergab eine Sedimentationsgeschwindigkeit von 0.3 mm ± 0.0 mm über 22 h. Damit stellt die Mehrfachtlichtstreuung eine geeignete Methode dar, um die Nanosus-pensionsstabilität in einer frühen Phase bewerten zu können. Durch diese frühzeitige Erkennung von Veränderungen, die in der Nanosuspension auftreten, war es möglich eine Aussage darüber zu treffen, ob Fenofibrat-Nanosuspensionen für die nachfolgende Anwen-dung in kontrolliert freisetzenden osmotischen Pumpsystemen in-vitro und in-vivo geeignet sind.
Die Untersuchung von Stabilisator-Interaktionen mit Arzneistoff-Mikropartikel-Oberflächen auf thermodynamischer Basis wurde mit ITC als zweite Charakterisierungsmethode mit der Zielsetzung durchgeführt, die erhaltenen Werte von Adsorptionsenthalpien mit der Stabil-ität der korrespondierenden Nanosuspensionsformulierung korrelieren zu können (Kapitel 4.1.1.2). Mit der Anwendung von nassvermahlenen Griseofulvin-Mikropartikeln mit einem mittleren Durchmesser von 9 µm konnte die Adsorption der Stabilisatoren DOSS und NaDC auf die Partikeloberfläche durch kleine auftretende exotherme Wärmesignale beobachtet werden. Diese wurden allerdings wiederum durch endotherme Ereignisse überlappt, die wahrscheinlich auf der Desagglomeration von Mikropartikeln aufgrund der Anwesenheit von den beiden Tensiden beruhten. Die Adsorption dieser Tenside auf die Oberfläche von compound A-Mikropartikeln zeigten kleine endotherme Wärmesignale über die Titra-tionsdauer. Durch die Tatsache, dass bei der ITC-Methode nur sehr kleine Wärmesignale auftraten, welche wahrscheinlich auf der zu kleinen Oberfläche der Mikropartikel basierten, ist eine Korrelation dieser Wärmesignale mit einer Nanosuspensionsstabilität allerdings kaum durchführbar. Auch die Überlappung der Signale durch endotherme Ereignisse trug dazu bei.
Die Freisetzung von verschiedenen Formulierungen aus mikro-osmotischen Alzet®-Pumpen wurdein-vitro untersucht, um eine Aussage über die verschiedenen Einflussfaktoren auf die Freisetzungskinetik von Nanosuspensionen treffen zu können. Unter Berücksichtigung von Gleichung (5) aus Kapitel 1.3 ist zu erwarten, dass die Freisetzung von Formulierungen aus osmotischen Pumpen nur von der osmotischen Druckdifferenz zwischen osmotischer Schicht der Pumpe und dem umgebenden Freisetzungsmedium und nicht von anderen Faktoren abhängig ist. Dennoch ist bis heute nur wenig über die Freisetzung von nanopartikulären Systemen aus mikro-osmotischen Pumpen bekannt [144, 135]. Daher wurden in dieser Arbeit die Einflüsse von verschiedenen Formulierungsparametern (Viskosität, Osmolal-ität, Dichte und Anwesenheit von Tensid) wie auch die Einflüsse von den Parametern
Pumpenöffnungs-Position und Flussmoderator-Material auf die Freisetzungskinetik von Fenofibrat-Nanosuspensionen und Farbstofflösungen analysiert (Kapitel 4.1.2.1). Mit ansteigender Nanosuspensions-Viskosität war eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung zu beobachten, während bei den niedrig viskosen Formulierungen eine vorzeitige Freisetzung aus den Pumpen zu sehen war. Dies könnte auf der Bildung von Agglomeraten in der konzentrierten Nanosuspension beruhen, die nach Freisetzung ins Umgebungsmedium wiederum desagglomerierten. Dieser Effekt war ersichtlich, da in der üblichen lateralen Pumpenposition nur die Nanopartikel, nicht aber die wässrige Phase der Nanosuspension vorzeitig freigesetzt wurden. Eine höhere Dichte der Formulierung, welche mit Methylenblau-Lösungen untersucht wurde, die unterschiedliche Mengen an Polymeren enthielten, führte ebenso zu einem Burst der Formulierung, wenn die Pumpen mit der Öffnung nach unten zeigten. Da Fenofibrat-Nanopartikel-Dichten eine über der mit Methylenblaulösungen ermittelten Grenzdichte von 1.024 g/cm3 besaßen, konnte ein ähnlicher Burst-Effekt auch bei Nanosuspensionen in Kopfüber-Pumpenposition gezeigt werden mit der Besonderheit, dass die wässrige Phase ebenso frühzeitig freigesetzt wurde. Höhere Osmolalitäten in den Formulierungen führten ebenso zu der beobachteten frühzeitigen Freisetzung, welches mit verschieden osmolalen Methylenblau- und Fluorescein-Natrium-Lösungen gezeigt wurde. In einem weiteren Experiment konnte beobachtet werden, dass bei Anwendung des PEEK-Flussmoderatormaterials eine Abschwächung dieser frühzeitigen Nanopartikelfreisetzung aus Pumpen stattfand im Gegensatz zu den üblicherweise verwendeten Flussmoderatoren aus Stahl. Dies könnte auf hydrophoben Interaktionen zwischen Nanopartikel und Flussmoder-atoroberfläche beruhen, da PEEK eine höhere Hydrophobizität aufweist. Außerdem wurde herausgefunden, dass die Konzentration von Arzneistoff in der Nanosuspension ebenso einen wichtigen Einflussfaktor darstellt, was mit [127I]iFF-Nanosuspension gezeigt werden konnte. Hier war eine vollständige Freisetzung von Formulierung nur bei höher konzen-trierten Nanosuspensionen möglich. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor war außerdem die Morphologie der Nanopartikel, wie bei der Freisetzung von nadelförmigen DPPH-Nanosuspensionen gezeigt wurde.
Um ein tieferes Verständnis über die Freisetzung von Nanosuspensionen aus osmotischen Pumpen zu erhalten, wurden 1D-EPR-Imaging-Versuche durchgeführt, um Veränderungen der DPPH-Konzentrationen in den osmotischen Pumpen über die Freisetzungszeit in spektraler und räumlicher Auflösung beobachten zu können (Kapitel 4.1.2.3). Es wurde ein exponentieller Abfall zweiter Ordnung der EPR-Signalamplitude gefunden, welches in Widerspruch mit den Freisetzungskinetiken nullter Ordnung steht, die über HPLC/UV bestimmt wurden. Dieser Effekt wurde durch die Abschwächung des EPR-Signals durch das in die Pumpe eindringende Wasser erklärt, welches die Mikrowellen absorbiert, die für die Elektronenresonanz benötigt werden. Die Verwendung von TAM als internen Standard
5.2. GERMAN VERSION für die Korrektur der EPR-Signal-Abnahme basierend auf der Wasserabsorption in die Pumpen zeigte sich als nicht geeignet, da die Signalintensität des in der Nanosuspension konzentriert vorliegenden DPPHs zu groß im Vergleich zum TAM-Signal in der Lösung war, obwohl die TAM-Lösung bereits maximal aufkonzentriert vorlag. Dennoch konnte über die Betrachtung der EPR-Signalintensitätsverteilung in räumlicher Auflösung eine Migration von DPPH-Substanz ausgehend vom Reservoir der Pumpe in die osmotische Zwischenschicht beobachtet werden, was wiederum zeigt, dass es sich bei dem EPR-Imaging um ein wertvolles Tool für analytische Zwecke handelt.
Die Freisetzung von Nanosuspensionen aus Alzet®-Pumpen und die daraus resultierenden Folgen für das in-vivo-Verhalten nach subkutaner Applikation in Mäusen wurde letztendlich in zwei Anordnungen getestet. Im ersten Experiment wurde der Schwerpunkt auf den Einfluss auf compound A-Plasmalevel nach subkutaner Implantation der Pumpen gelegt, welche entweder mit niedrig- oder hochviskoser Nanosuspension befüllt waren (Kapitel 4.2.1). Die in-vitro-Vortests ergaben eine Freisetzung nullter Ordnung für die hochviskose Formulierung, was auch bereits mit der Fenofibrat-Nanosuspension gezeigt werden konnte.
Die Beibehaltung der Partikelgrößen der Nanosuspensionen während der Freisetzung aus Pumpen in salzhaltiges Umgebungsmedium zeigte sich als wesentlicher Faktor, um Effekte von Pumpenverblockungen zu vermeiden. Die Plasmalevel von compound A konnten über 168 h nach s.c.-Implantation der nanosuspensionshaltigen Pumpen konstant gehalten werden im Gegensatz zu den Bolus-verabreichten Nanosuspensionen der gleichen compound A-Dosis, da diese zwar eine verlängerte Verteilung aus dem s.c.-Gewebe zeigten, allerdings nur mit einem ausgeprägten Plasmapeak nach 6 h. Die Plasmakonzentrationsspiegel nach Applikation der höher viskosen Nanosuspension, welche aus Pumpen freigesetzt wurde, waren generell höher über den ganzen Beobachtungszeitraum im Vergleich zu denen der niedrigviskosen Formulierung. Hier wird deutlich, dass die in-vitro beobachteten Unter-schiede ebenso einen Einfluss haben könnten auf die in-vivo-Eigenschaften von compound A. Diein-vitro beobachtete frühzeitige Freisetzung von niedrig-viskoser Nanosuspension könnte ein Depot vor der Pumpenöffnung gebildet haben, von welchem die nachstehende Auflösung und der Abtransport von compound A aus dem s.c.-Gewebe der geschwindigkeits-bestimmende Schritt war, um die systemische Zirkulation zur erreichen.
Im zweiten in-vivo-Versuchsset wurde die γ-Szintigraphie als analytische Methode ver-wendet, um den Weg der radioaktive markierten Substanz [125/131I]iFF in Nanosuspension nach Freisetzung aus osmotischen Pumpen zu verfolgen (Kapitel 4.2.2.1). Neben der Echtzeit-Untersuchung von subkutan applizierter Nanosuspension über γ-Szintigraphie von [125I]iFF konnten auch Organverteilungsuntersuchungen mit [131I]iFF und die Bestimmung der in-vivo kumulativen freigesetzten Nanosuspensionsmenge aus Pumpen vorgenommen werden. Hierfür wurden die [125/131I]iFF/FF-Nanosuspensionen erfolgreich über
Kokristalli-sation von iFF/FF und nachfolgender Nassvermahlung hergestellt; die bereits mit Fenofibrat beschriebenen Freisetzungskinetiken für hoch- und niedrigviskose Formulierung konnten auch hier in-vitro gezeigt werden. Nach s.c. Applikation wurde in den γ -Szintigraphie-Versuchen außerdem beobachtet, dass sich die Nanosuspenion langsamer von der Injek-tionsstelle verteilt im Vergleich zu der korrespondierenden Lösung. Bei Vergleich der Organverteilungen von radioaktive markierter Substanz nach s.c. Applikation von 1) Lösung, 2) Nanosuspension und 3) nach erfolgter Freisetzung von Nanosuspension aus Pumpen konnten keine Unterschiede im Verteilungsmuster zwischen allen Organen fest-gestellt werden. Die Bolus-Injektion der Nanosuspension zeigte eine exponentielle Abnahme von [131I]iFF-Konzentration in allen Organen, wahrscheinlich aufgrund von Verkapselung der Nanosuspension im Gewebe, während die Konzentrationen von [131I]iFF in den Organen nach Pumpenfreisetzung beständiger waren. Die geringen beobachteten Unterschiede von [131I]iFF-Konzentrationen in den Organen zwischen niedrig und hochviskoser Nanosus-pension wurden auf das in-vivo-Freisetzungsverhalten aus Pumpen zurückgeführt, bei dem gezeigt werden konnte, dass die Freisetzungskinetik von niedrig- und hochviskoser Nanosuspension sich im Gegensatz zu den in-vitro erhaltenen Freisetzungsergebnissen nicht unterschied. Daher beruhen die konstanteren Konzentrationen von [131I]iFF in der hochviskosen Formulierung über den 168 h-Zeitraum wahrscheinlich auf einer besseren in-vivo-Stabilität aufgrund geringerer Agglomerationstendenz. Bei Berücksichtigigung dieser Ergebnisse wird klar, dass für das erfolgreichein-vivo Verhalten von Nanosuspensionen, die subkutan aus Alzet®-Pumpen freigesetzt wurden, die Nanosuspensionspartikelstabilität im s.c.-Gewebe eine wichtige Rolle darstellt neben der eigentlichen Freisetzung, da in diesem Falle gezeigt wurde, dass eine vermehrte Agglomeration einen retrospektiven Einfluss auf die Alzet®-Pumpen-Freisetzungsrate haben kann.
Schlussfolgernd aus dieser Arbeit konnten wichtige Erkenntnisse über die oben genan-nten offenen Fragen gewonnen werden. Die robuste Vorhersagbarkeit einer Nanosus-pensionsstabilität konnte teilweise über die Anwendung der Sedimentationsanalyse von Fenofibrat-Nanosuspension erfüllt werden, während sich die thermodynamische Analyse der Stabilisator-Arzneistoff-Interaktion mit ITC als nicht messbar herausstellte. Die Anwendung von Nanosuspension für die kontrollierte Freisetzung von s.c.-implantierten Pumpen als Lösungsvehikel-Alternative erwies sich als wertvolles Tool für pharmakokinetische Studien.
Dennoch ist zu beachten, dass vor Durchführung von in-vivo-Versuchen mit Tieren eine in-vitro-Bestätigung der Kinetik 0. Ordnung von Partikeln aus der Pumpe erforderlich ist, da zusätzliche Einflussfaktoren, wie z.B. Viskosität, Dichte und Osmolalität der Formulierung beachtet werden müssen. Die Verbesserung derin-vivo-Kinetik der schwerlöslichen Stoffe konnte mit compound A hinsichtlich eines konstanten Arzneistoff-Plasmalevels erreicht werden.
5.2. GERMAN VERSION Unter Berücksichtigung, dass sich die Plasmakinetiken von compound A und iFF in Nanosuspensionen stark unterschieden, obwohl beide eine ähnliche Freisetzungkinetik in-vitro aus osmotischen Pumpen besaßen, muss beachtet werden, dass das in-vivo -Verhalten von kontrolliert freigesetzten Nanosuspensions-Systemen zusätzlich von intrinsis-chen physikochemisintrinsis-chen Substanzeigenschaften, wie z.B. der subkutanen Permeabilität, abhängig sein könnte.
Perspektiven
Durch die erhaltenen Ergebnisse der Versuche der vorliegenden Arbeit konnten Antworten betreffend der kontrollierten in-vitro-und in-vivo-Freisetzung von Nanosuspensionen aus mikro-osmotischen Pumpen gefunden werden. Zusätzlich sind neue Fragen aufgeworfen worden, die Gegenstand weiterer Studien sein könnten. Diese Aspekte betreffen:
◦ Um eine Voraussagbarkeit der Nanosuspensionsstabilitäten im Bereich von Research und Development zu erreichen, könnten weitere mechanistisch getriebene Versuche hinsichtlich der Stabilisator-Arzneistoff-Interaktionen durchgeführt werden, wie z.B.
die indirekte Bestimmung der adsorbierten Stabilisatormenge über die Depletions-Methode nach Ultrazentrifugation von Nanopartikeln und Konzentrationsbestimmung von Stabilisator im Überstand [75]. Eine weitere Möglichkeit wäre die Messung von Ad-häsionskräften zwischen den beiden Interaktionspartnern via Rasterkraftmikroskopie [152].
◦ 1D-EPR-Imaging der Nanosuspensions-Freisetzung aus osmotischen Pumpen sollte mit zusätzlichen, neu synthetisierten Spinsonden durchgeführt werden, die 1) eine bessere Auflösung zeigen, um auch Zonen verschiedener Spinsondenkonzentrationen innerhalb der Pumpe unterscheiden können und 2) welche nicht die unerwünschte Eigenschaft der Migration in die osmotische Schicht der Pumpen zeigen. Weiterhin sollte das EPR-Imaging auf 2D- und 3D-Imaging erweitert werden, um die Nanosus-pensionsfreisetzung aus osmotischen Pumpen auch in-vivo gut nachverfolgen zu können.
◦ Weitere in-vivo Alzet®-Pumpen-Experimente sollten zusätzlich durchgeführt werden, um andere Einflussfaktoren auf die Freisetzung von Nanosuspensions-Formulierungen aus Subkutangewebe zu untersuchen, wie z.B. den Einfluss der Partikelgröße, der Partikelladung über die Verwendung unterschiedlicher Stabilisatoren und den Einfluss unterschiedlicher Pumpraten; dieses wiederum sollte mit verschiedenen Arzneistoffkan-didaten ermittelt werden. Weiterhin sollte das Verhalten von kontrolliert freigesetzter Nanosuspension aus dem Intraperitoneal-Gewebe untersucht werden.
Bibliography
[1] Bajorath, J. (2002) Integration of virtual and high-throughput screening. Nat Rev Drug Discov 1, 882–894.
[2] Meibohm, B., and Derendorf, H. (2002) Pharmacokinetic/pharmacodynamic studies in drug product development.J Pharm Sci 91, 18–31.
[3] Di, L., Fish, P. V., and Mano, T. (2012) Bridging solubility between drug discovery and development.Drug Discovery Today 17, 486–495.
[4] Bleicher, K., Bohm, H., Müller, K., and Alanine, A. (2003) Hit and lead generation:
beyond high-throughput screening. Nat Rev Drug Discov 2, 369–378.
[5] Mendenhall, D. (2001) Trends in formulation science: building in developability.
AAPS Newsmagazine 13.
[6] Gardner, C., Walsh, C., and Almarsson, O. (2004) Drugs as materials: valuing physical form in drug discovery.Nat Rev Drug Discov 3, 926–934.
[7] Gardner, C. et al. (2004) Application of high throughput technologies to drug substance and drug product development.Comput Chem Eng 28, 943–953.
[8] Dahan, A., Miller, J., and Amidon, G. (2009) Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the Worlds Top Oral Drugs.
The AAPS Journal 11, 740–746.
[9] Venkatesh, S., and Lipper, R. A. (2000) Role of the development scientist in compound lead selection and optimization.Journal of Pharmaceutical Sciences 89, 145–154.
[10] Kola, I., and Landis, J. (2004) Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov 3, 711–716.
[11] Adams, D. (2012) The Valley of Death in anticancer drug development: a reassess-ment.Trends Pharmacol Sci 33, 173–180.
[12] O’Brien, M. E. R., Wigler, N., Inbar, M., Rosso, R., Grischke, E., Santoro, A., Catane, R., Kieback, D. G., Tomczak, P., Ackland, S. P., Orlandi, F., Mellars, L., Alland, L., and Tendler, C. (2004) Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 15, 440–449.
[13] Kwong, E., Higgins, J., and Templeton, A. (2011) Strategies for bringing drug delivery tools into discovery. International Journal of Pharmaceutics 412, 1–7.
[14] Stegemann, S., Leveiller, F., Franchi, D., de Jong, H., and Linden, H. (2007) When poor solubility becomes an issue: from early stage to proof of concept. Eur J Pharm Sci 31, 249–261.
[15] FDA guidance for Industry: M3 (R2) Nonclinical Safety Studies for the Con-duct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals, http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/
Guidances/UCM079250.pdf, access 11.05.2012.
[16] Robinson, S. et al. (2008) A European pharmaceutical company initiative challeng-ing the regulatory requirement for acute toxicity studies in pharmaceutical drug development. Regul Toxicol Pharm 50, 345–352.
[17] Neervannan, S. (2006) Preclinical formulations for discovery and toxicology: physic-ochemical challenges. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2, 715–731.
[18] Huang, L., and Tong, W. (2004) Impact of solid state properties on developability assessment of drug candidates. Adv Drug Deliv Rev 56, 321–334.
[19] Serajuddin, A. (2007) Salt formation to improve drug solubility.Adv Drug Deliv Rev 59, 603–616.
[20] Loftsson, T., Hreinsdottir, D., and Masson, M. (2005) Evaluation of cyclodextrin solubilization of drugs. Int J Pharm 302, 18–28.
[21] Sikharam, S., Egan, T., and Kern, S. (2005) Cyclodextrins as new formulation entities and therapeutic agents. Curr Opin Anesthesiol 18, 392–395.
[22] Brewster, M., Mackie, C., Noppe, M., Lampo, A., and Loftsson, T. InBiotechnology:
Pharmaceutical Aspects; Augustijns, P., and Brewster, M. E., Eds.; Springer New York, 2007; Vol. I; pp 221–256.
Bibliography [23] Miller, J., Beig, A., Carr, R., Webster, G., and Dahan, A. (2012) The
Solubil-ity/Permeability Interplay When Using Cosolvents for Solubilization: Revising the Way We Use Solubility-Enabling Formulations. Mol Pharmaceutics 9, 581–590.
[24] Mouton, J., van Peer, A., de Beule, K., Vliet, A., Donnelly, J., and Soons, P. (2006) Pharmacokinetics of itraconazole and hydroxyitraconazole in healthy subjects after single and multiple doses of a novel formulation. Antimicrob Agents Chemother 50, 4096–4102.
[25] Li, J., Xiao, H., Li, J., and Zhong, Y. (2004) Drug carrier systems based on water-soluble cationic beta-cyclodextrin polymers. Int J Pharm 278, 329–342.
[26] Rabinow, B. (2004) Nanosuspensions in drug delivery. Nat Rev Drug Discov 3, 785–796.
[27] Stella, V., Rao, V., Zannou, E., and Zia, V. (1999) Mechanisms of drug release from cyclodextrin complexes.Adv Drug Deliv Rev 36, 3–16.
[28] Chapter 729, Globule size distribution in lipid injectable emulsions, The United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP30/NF30S1, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, 2012, p. 310 f.
[29] Wong, J., Brugger, A., Khare, A., Chaubal, M., Papadopoulos, P., Rabinow, B., Kipp, J., and Ning, J. (2008) Suspensions for intravenous (IV) injection: a review of development, preclinical and clinical aspects.Adv Drug Deliv Rev 60, 939–954.
[30] Joshi, M. D., Unger, W. J., Storm, G., van Kooyk, Y., and Mastrobattista, E. (2012) Targeting tumor antigens to dendritic cells using particulate carriers. J Control Release 161, 25–37.
[31] Devalapally, H., Chakilam, A., and Amiji, M. (2007) Role of nanotechnology in pharmaceutical product development.J Pharm Sci 96, 2547–2565.
[32] Farokhzad, O., and Langer, R. (2009) Impact of Nanotechnology on Drug Delivery.
ACS Nano 3, 16–20.
[33] Miller, T., Hill, A., Uezguen, S., Weigandt, M., and Goepferich, A. (2012) Analysis of immediate stress mechanisms upon injection of polymeric micelles and related colloidal drug carriers: implications on drug targeting. Biomacromolecules 13, 1707–
1718.
[34] Cho, K., Wang, X., Nie, S., Chen, Z. G., and Shin, D. M. (2008) Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer. Clin Cancer Res 14, 1310–1316.
[35] Byrne, J. D., Betancourt, T., and Brannon-Peppas, L. (2008) Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics. Adv Drug Deliv Rev 60, 1615–1626.
[36] Kocbek, P., Baumgartner, S., and Kristl, J. (2006) Preparation and evaluation of nanosuspensions for enhancing the dissolution of poorly soluble drugs. Int J Pharm 312, 179–186.
[37] Patravale, V. B., Date, A. A., and Kulkarni, R. M. (2004) Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy. J Pharm Pharmacol 56, 827–840.
[38] Ali, H. S., York, P., and Blagden, N. (2009) Preparation of hydrocortisone nanosus-pension through a bottom-up nanoprecipitation technique using microfluidic reactors.
Int J Pharm 375, 107–113.
[39] Kipp, J., Wong, J., Doty, M., and Rebbeck, C. Microprecipitation Method For Preparting Submicron Suspensions. US 6,607,784 (2003).
[40] Lindfors, L., Skantze, P., Skantze, U., Rasmusson, M., Zackrisson, A., and Olsson, U.
(2006) Amorphous drug nanosuspensions. 1. Inhibition of Ostwald ripening.Langmuir 22, 906–910.
[41] Bodmeier, R., and McGinity, J. (1998) Solvent selection in the preparation of poly(DL-lactide) microspheres prepared by the solvent evaporation method. Int J Pharm 43.
[42] Trotta, M., Gallarate, M., Pattarino, F., and Morel, S. (2001) Emulsions containing partially water-miscible solvents for the preparation of drug nanosuspensions. J Control Release 76, 119–128.
[43] Teeranachaideekul, V., Junyaprasert, V. B., Souto, E. B., and Müller, R. H. (2008) Development of ascorbyl palmitate nanocrystals applying the nanosuspension tech-nology. Int J Pharm 354, 227–234.
[44] Shi, Y., Porter, W., Merdan, T., and Li, L. C. (2009) Recent advances in intravenous delivery of poorly water-soluble compounds. Expert Opin Drug Deliv 6, 1261–1282.
[45] Hu, J., Johnston, K. P., and Williams, R. O. (2004) Rapid dissolving high potency danazol powders produced by spray freezing into liquid process. Int J Pharm 271, 145–154.
[46] Hancock, B. C., and Parks, M. (2000) What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals? Pharm Res 17, 397–404.
Bibliography [47] Kayaert, P., and Van den Mooter, G. (2012) An investigation of the adsorption of hydroxypropylmethyl cellulose 2910 5 mPa s and polyvinylpyrrolidone K90 around Naproxen nanocrystals.J Pharm Sci 101, 3916–3923.
[48] Kluge, J., Muhrer, G., and Mazotti, M. (2012) High pressure homogenization of pharmaceutical solids.J Supercrit Fluids 66, 380–388.
[49] Zhang, D., Tan, T., Gao, L., Zhao, W., and Wang, P. (2007) Preparation of azithromycin nanosuspensions by high pressure homogenization and its physicochem-ical characteristics studies.Drug Dev Ind Pharm 33, 569–575.
[50] Keck, C., and Müller, R. (2006) Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenisation.Eur J Pharm Biopharm 62, 3–16.
[51] Kleinig, A. R., and Middleberg, A. (1996) The correlation of cell correlation of cell disruption with homogenizer valve pressure gradient determined by computational fluid dynamics. Chem Eng Sci 51, 5103–5110.
[52] Brookman, J. (1974) Mechanism of cell disintegration in a high-pressure homogenizer.
Biotech Bioeng 16, 371–383.
[53] Lander, R., Manger, W., Scouloudis, M., Ku, A., Davis, C., and Lee, A. (2000) Gaulin homogenization: a mechanistic study. Biotechnol Prog 16, 80–85.
[54] Müller, R., Jacobs, C., and Kayser, O. In Nanosuspensions For the Formulation of Poorly Soluble Drugs; Nielloud, F., and Marti-Mestres, G., Eds.; Marcel Dekker, 2000; Chapter 12, p 405.
[55] Liversidge, G., Cundy, K., Bishop, J., and Czekai, D. Surface Modified Drug Nanopar-ticles. US 5,145,684 (1992).
[56] Stenger, F., Mende, S., Schwedes, J., and Peukert, W. (2005) Nanomilling in stirred media mills.Chem Eng Sci 60, 4557–4565.
[57] Eerdenbrugh, B. V., Stuyven, B., Froyen, L., Humbeeck, J. V., Martens, J. A., Augustijns, P., and den Mooter, G. V. (2009) Downscaling drug nanosuspension production: processing aspects and physicochemical characterization.AAPS Pharm-SciTech 10, 44–53.
[58] Peltonen, L., and Hirvonen, J. (2010) Pharmaceutical nanocrystals by nanomilling:
critical process parameters, particle fracturing and stabilization methods.J Pharm Pharmacol 62, 1569–1579.
[59] Hennart, S., Wildeboer, W., vanHee, P., and Meesters, G. (2009) Identification of the grinding mechanisms and their origin in a stirred ball mill using population balances. Chem Eng Sci 64, 1–8.
[60] Juhnke, M., Märtin, D., and John, E. (2012) Generation of wear during the production of drug nanosuspensions by wet media milling. Eur J Pharm Biopharm 81, 214–222.
[61] Merisko-Liversidge, E., Liversidge, G. G., and Cooper, E. R. (2003) Nanosizing:
a formulation approach for poorly-water-soluble compounds. Eur J Pharm Sci 18, 113–120.
[62] Singh, S. K., Srinivasan, K., Gowthamarajan, K., Singare, D. S., Prakash, D., and Gaikwad, N. B. (2011) Investigation of preparation parameters of nanosuspension by top-down media milling to improve the dissolution of poorly water-soluble glyburide.
Eur J Pharm Biopharm 78, 441–446.
[63] Salazar, J., Heinzerling, O., Müller, R. H., and Möschwitzer, J. P. (2011) Process optimization of a novel production method for nanosuspensions using design of experiments (DoE). Int J Pharm 420, 395–403.
[64] Sylvestre, J. P., Tang, M. C., Furtos, A., Leclair, G., Meunier, M., and Leroux, J. C.
(2011) Nanonization of megestrol acetate by laser fragmentation in aqueous milieu.
J Control Release 149, 273–280.
[65] Lee, J., and Cheng, Y. (2006) Critical freezing rate in freeze drying nanocrystal dispersions. J Control Release 111, 185–192.
[66] Eerdenbrugh, B. V., den Mooter, G. V., and Augustijns, P. (2008) Top-down production of drug nanocrystals: nanosuspension stabilization, miniaturization and transformation into solid products. Int J Pharm 364, 64–75.
[67] Dolenc, A., Kristl, J., Baumgartner, S., and Planinsek, O. (2009) Advantages of celecoxib nanosuspension formulation and transformation into tablets. Int J Pharm 376, 204–212.
[68] Langguth, P., Hanafy, A., Frenzel, D., Grenier, P., Nhamias, A., Ohlig, T., Vergnault, G., and Spahn-Langguth, H. (2005) Nanosuspension formulations for low-soluble drugs: pharmacokinetic evaluation using spironolactone as model compound.
Drug Dev Ind Pharm 31, 319–329.
[69] Chaubal, M. V., and Popescu, C. (2008) Conversion of nanosuspensions into dry powders by spray drying: a case study. Pharm Res 25, 2302–2308.
Bibliography [70] Moghimi, S., and Szebeni, J. (2003) Stealth liposomes and long circulating
nanopar-ticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties.
Prog Lipid Res 42, 463–478.
[71] Fakes, M. G., Vakkalagadda, B. J., Qian, F., Desikan, S., Gandhi, R. B., Lai, C., Hsieh, A., Franchini, M. K., Toale, H., and Brown, J. (2009) Enhancement of oral bioavailability of an HIV-attachment inhibitor by nanosizing and amorphous formulation approaches. Int J Pharm 370, 167–174.
[72] Kim, J. H., Jang, S. W., Han, S. D., Hwang, H. D., and Choi, H.-G. (2011) Development of a novel ophthalmic ciclosporin A-loaded nanosuspension using top-down media milling methods. Pharmazie 66, 491–495.
[73] Ain-Ai, A., and Gupta, P. K. (2008) Effect of arginine hydrochloride and hydroxypropyl cellulose as stabilizers on the physical stability of high drug loading nanosuspensions of a poorly soluble compound. Int J Pharm 351, 282–288.
[74] Hill, A., Geissler, S., Weigandt, M., and Mäder, K. (2012) Controlled delivery of nanosuspensions from osmotic pumps: Zero order and non-zero order kinetics. J Control Rel 158, 403–412.
[75] Eerdenbrugh, B. V., Vermant, J., Martens, J. A., Froyen, L., Humbeeck, J. V., Augustijns, P., and den Mooter, G. V. (2009) A screening study of surface stabilization during the production of drug nanocrystals.J Pharm Sci 98, 2091–2103.
[76] Bhakay, A., Merwade, M., Bilgili, E., and Dave, R. N. (2011) Novel aspects of wet milling for the production of microsuspensions and nanosuspensions of poorly water-soluble drugs.Drug Dev Ind Pharm 37, 963–976.
[77] Choi, J. Y., Park, C. H., and Lee, J. (2008) Effect of polymer molecular weight on nanocomminution of poorly soluble drug. Drug Deliv 15, 347–353.
[78] Li, X., Gu, L., Xu, Y., and Wang, Y. (2009) Preparation of fenofibrate nanosuspension and study of its pharmacokinetic behavior in rats.Drug Dev Ind Pharm 35, 827–833.
[79] Kayaert, P., Li, B., Jimidar, I., Rombaut, P., Ahssini, F., and Van den Mooter, G.
(2010) Solution calorimetry as an alternative approach for dissolution testing of nanosuspensions. Eur J Pharm Biopharm 76, 507–513.
[80] Jacobs, C., Kayser, O., and Müller, R. H. (2000) Nanosuspensions as a new approach for the formulation for the poorly soluble drug tarazepide.Int J Pharm 196, 161–164.
[81] Gao, Y., Li, Z., Sun, M., Li, H., Guo, C., Cui, J., Li, A., Cao, F., Xi, Y., Lou, H., and Zhai, G. (2010) Preparation, characterization, pharmacokinetics, and tissue distribution of curcumin nanosuspension with TPGS as stabilizer. Drug Dev Ind Pharm 36, 1225–1234.
[82] Zhao, Y.-X., Hua, H.-Y., Chang, M., Liu, W.-J., Zhao, Y., and Liu, H.-M. (2010) Preparation and cytotoxic activity of hydroxycamptothecin nanosuspensions. Int J Pharm 392, 64–71.
[83] Ghosh, I., Bose, S., Vippagunta, R., and Harmon, F. (2011) Nanosuspension for improving the bioavailability of a poorly soluble drug and screening of stabilizing agents to inhibit crystal growth. Int J Pharm 409, 260–268.
[84] Müller, R., and Peters, K. (1998) Nanosuspensions for the formulation of poorly soluble drugs I. Preparation by a size-reduction technique.Int J Pharm 160, 229–237.
[85] Eerdenbrugh, B. V., Vermant, J., Martens, J. A., Froyen, L., Humbeeck, J. V., den Mooter, G. V., and Augustijns, P. (2010) Solubility Increases Associated with Crystalline Drug Nanoparticles: Methodologies and Significance. Mol Pharm 7, 1858–1870.
[86] Rasenack, N., and Müller, B. W. (2004) Micron-size drug particles: common and novel micronization techniques. Pharm Dev Technol 9, 1–13.
[87] Kipp, J. (2004) The role of solid nanoparticle technology in the parenteral delivery of poorly water-soluble drugs. Int J Pharm 284, 109–122.
[88] Sharma, P., and Garg, S. (2010) Pure drug and polymer based nanotechnologies for the improved solubility, stability, bioavailability and targeting of anti-HIV drugs. Adv Drug Deliv Rev 62, 491–502.
[89] Feng, F., Zhang, D., Tian, K., Lou, H., Qi, X., Wang, Y., Duan, C., Jia, L., Wang, F., Liu, Y., and Zhang, Q. (2011) Growth inhibition and induction of apoptosis in MCF-7 breast cancer cells by oridonin nanosuspension. Drug Deliv 18, 265–271.
[90] Möschwitzer, J., Achleitner, G., Pomper, H., and Müller, R. (2004) Development of an intravenously injectable chemically stable aqueous omeprazole formulation using nanosuspension technology. Eur J Pharm Biopharm 58, 615–619.
[91] Pavan Kumar, M., Madhusudan Rao, Y., and Apte, S. (2007) Improved Bioavailability of Albendazole Following Oral Administration of Nanosuspension in Rats. Curr Nanosci 3, 191–194.
Bibliography [92] Müller, R. H., Gohla, S., and Keck, C. M. (2011) State of the art of nanocrystals–
special features, production, nanotoxicology aspects and intracellular delivery. Eur J Pharm Biopharm 78, 1–9.
[93] Mou, D., Chen, H., Wan, J., Xu, H., and Yang, X. (2011) Potent dried drug nanosuspensions for oral bioavailability enhancement of poorly soluble drugs with pH-dependent solubility.Int J Pharm 413, 237–244.
[94] Müller, R., Becker, R., Kruss, B., and Peters, K. Pharmaceutical Nanosuspensions for Medicament Administration as Systems With Increased Saturation Solubility and Rate of Solution. US 5,858,410 (1999).
[95] Rabinow, B., Kipp, J., Papadopoulos, P., Wong, J., Glosson, J., Gass, J., Sun, C. S., Wielgos, T., White, R., Cook, C., Barker, K., and Wood, K. (2007) Itraconazole IV nanosuspension enhances efficacy through altered pharmacokinetics in the rat.Int J Pharm 339, 251–260.
[96] Kassem, M. A., Abdel Rahman, A. A., Ghorab, M. M., Ahmed, M. B., and Khalil, R. M. (2007) Nanosuspension as an ophthalmic delivery system for cer-tain glucocorticoid drugs. Int J Pharm 340, 126–133.
[97] Yang, J. Z., Young, A. L., Chiang, P.-C., Thurston, A., and Pretzer, D. K. (2008) Fluticasone and budesonide nanosuspensions for pulmonary delivery: preparation, characterization, and pharmacokinetic studies. J Pharm Sci 97, 4869–4878.
[98] Carter, N. J. (2012) Extended-release intramuscular paliperidone palmitate: a review of its use in the treatment of schizophrenia. Drugs 72, 1137–1160.
[99] Rabinow, B. (2005) Pharmacokinetics of drugs administered in nanosuspension.
Discov Med 5, 74–79.
[100] Wahlstrom, J., Chiang, P., Ghosh, S., Warren, C., Wene, S., Albin, L., Smith, M., and Roberds, S. (2007) Pharmacokinetic evaluation of a 1,3-dicyclohexylurea nanosus-pension formulation to support early efficacy assessment.Nanoscale Res Lett (2007) 2, 291–296.
[101] Sharma, P., Zujovic, Z. D., Bowmaker, G. A., Denny, W. A., and Garg, S. (2011) Evaluation of a crystalline nanosuspension: polymorphism, process induced transfor-mation and in vivo studies. Int J Pharm 408, 138–151.
[102] Ganta, S., Paxton, J. W., Baguley, B. C., and Garg, S. (2009) Formulation and pharmacokinetic evaluation of an asulacrine nanocrystalline suspension for intravenous delivery. Int J Pharm 367, 179–186.
[103] Wang, Y., Li, X., Wang, L., Xu, Y., Cheng, X., and Wei, P. (2011) Formulation and pharmacokinetic evaluation of a paclitaxel nanosuspension for intravenous delivery.
Int J Nanomedicine 6, 1497–1507.
[104] Shegokar, R., and Singh, K. (2011) Nevirapine nanosuspensions for HIV reservoir targeting. Pharmazie 66, 408–415.
[105] Moghimi, S., Hunter, A., and Murray, J. (2001) Long-circulating and target-specific nanoparticles: theory to practice. Pharmacol Rev 53, 283–318.
[106] Owens III, D., and Peppas, N. (2006) Opsonization, biodistribution, and pharma-cokinetics of polymeric nanoparticles. Int J Pharm 307, 93–102.
[107] Yang, S., Zhu, J., Lu, Y., Liang, B., and Yang, C. (1999) Body Distribution of Camptothecin Solid Lipid Nanoparticles After Oral Administration. Pharm Res 16, 751–757.
[108] Kayser, O. (2000) Nanosuspensions for the formulation of aphidicolin to improve drug targeting effects against leishmania infected macrophages. Int J Pharm 196, 253–256.
[109] Gao, L., Zhang, D., Chen, M., Duan, C., Dai, W., Jia, L., and Zhao, W. (2008) Studies on pharmacokinetics and tissue distribution of oridonin nanosuspensions. Int J Pharm 355, 321–327.
[110] Shegokar, R., and Singh, K. K. (2011) Surface modified nevirapine nanosuspensions for viral reservoir targeting: In vitro and in vivo evaluation. Int J Pharm 341–352.
[111] De Smet, L., Colin, P., Ceelen, W., Bracke, M., Van, B. J., Remon, J., and Vervaet, C.
(2012) Development of a nanocrystalline Paclitaxel formulation for hipec treatment.
Pharm Res 29, 2398–2406.
[112] Lee, J., Choi, J., and Park, C. (2008) Characteristics of polymers enabling nano-comminution of water-insoluble drugs. Int J Pharm 355, 328–336.
[113] Merisko-Liversidge, E., Sarpotdar, P., Bruno, J., Hajj, S., Wei, L., Peltier, N., Rake, J., Shaw, J., Pugh, S., Polin, L., Jones, J., Corbett, T., Cooper, E., and Liversidge, G.
(1996) Formulation and antitumor activity evaluation of nanocrystalline suspensions of poorly soluble anticancer drugs. Pharm Res 13, 272–278.
[114] Cath, T., Childress, A., and Elimelech, M. (2006) Forward osmosis: Principles, applications, and recent developments. J Membrane Sci 281, 70–87.