Primer 5-HT2A-F
↓
-49 taacctgtta gtccttctac acctca tctgctacaagttctggctt agac atggatattc 11 tttgtgaaga aaatacttct ttgagctcaa ctacgaactc cctaatgcaa ttaaatgatg
74 102
↓ ↓
71 aca ccagg ct ctacagtaat gactttaact ccgg agaagc taacacttct gatgcattta 131 actggacagt cgactctgaa aatcgaacca acctttcctg tgaagggtgc ctctcaccgt 191 cgtgtctctc cttacttcat ct ccagg aaa aaaactggtc tgctttactg acagccgtag
Primer HTR2A-R
↓
251 tgattattct aactattgct ggaaacatac tcgtcatcat ggcagtgt ccctagagaaaa 311agctgcag aa tgccaccaac tatttcctga tgtcacttgc catagctgat atgctgctgg 371 gtttccttgt catgcccgtg tccatgttaa ccatcctgta tgggtaccggtggcctctgc 431 cgagcaagct ttgtgcagtc tggatttacc tggacgtgct cttctccacg gcctccatca 491 tgcacctctg cgccatctcg ctggaccgct acgtcgccat ccagaatccc atccaccaca 551 gccgcttcaa ctccagaact aaggcatttc tgaaaatcat tgctgtttgg accatatcag 611 taggtatat ccatgccaataccagtctttg ggctacagga cgattcgaag gtctttaagg 671 aggggagttg cttactcgcc gatgataact ttgtcctgat cggctctttt gtgtcatttt 731 tcattccctt aaccatcatg gtgatcacct actttctaac tatcaagtca ctccagaaag 791 aagctacttt gtgtgtaagt gatcttggca cacgggccaa attagcttct ttcagcttcc 851 tccctcagag ttctttgtct tcagaaaagc tcttccagcg gtcgatccat agggagccag 911 ggtcctacac aggcaggagg actatgcagt ccatcagcaa tgagcaaaag gcatgcaagg 971 tgctgggcat cgtcttcttc ctgtttgtgg tgatgtggtg ccctttcttc atcacaaaca 1031 tcatggccgt catctgcaaa gagtcctgca atgaggatgt cattggggcc ctgctcaatg 1091 tgtttgtttg gatcggttat ctctcttcag cagtcaaccc actagtctac acactgttca 1151 acaagaccta taggtcagcc ttttcacggt atattcagtg tcagtacaag gaaaacaaaa 1211 aaccattgca gttaatttta gtgaacacaa taccggcttt ggcctacaag tctagccaac
Primer 5-HT2A-11F
↓
1271 ttcaaatggg acaaaaaaag aatt caaagcaagatgccaagaca acagat aatgactgct
1354
↓
1331 caatggttgc tctaggaaa gcagc attctg aagaggcttc taaagacaat agcgacggag 1391 tgaatgaaaa ggtgagctgt gtgtgataggctagttgccg tggcaactgt ggaaggcaca 1451 ctgagcaagt tttcacctat ctggaa.... ... ... ...
1511 ... ... ... ... ... ...
Primer 5-HT2A-11R
↓
1571 ... ccaacgatcatatctgtatgcc
Abbildung 8.1: Genetische Struktur des 5-HT2A-Rezeptors [Chen et al., 1992]
Primer
Erkennungssequenz der Endonuklease x Polymorphismus
Intron-Exon-Grenze (die Sequenz der Introns ist nicht angegeben)
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildung 1.1: Entstehung des Gefühls der Sättigung bei Nahrungsaufnahme ... 1 Abbildung 1.2: Schematische Darstellung eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors ... 3 Abbildung 2.1: Biosynthese und Abbau von 5-Hydroxytryptamin ... 10 Abbildung 2.2: Schematische Darstellung serotonerger Bahnen im Zentralnervensystem ... 12 Abbildung 2.3: Verwandtschaft der Serotoninrezeptoren untereinander... 15 Abbildung 2.4: Übersicht über Funktion und Pathophysiologie des 5-HT2A-Rezeptors ... 20 Abbildung 2.5: Glucokorticoidregulierung ... 22 Abbildung 2.6: Einfluß von Kohlenhydraten und Fett auf den zerebralen Serotoninspiegel und Hunger ... 25 Abbildung 4.1: Bestimmung der aussagekräftigen Allelkonstellationen... 56 Abbildung 4.2: Hardy-Weinberg-Äquilibrium... 57 Abbildung 5.2: Absolute und prozentuale Verteilung der Genotypen des Thr25Asn-Polymorphismus im
Gesamtkollektiv... 59 Abbildung 5.3: Auswertung der Gel-Elektrophorese des 102T/C-Polymorphismus... 63 Abbildung 5.4: Verteilung der Genotypen des 102T/C-Polymorphismus... 64 Abbildung 5.5: Auswertung der Gel-Elektrophorese des His452Tyr-Poly-morphismus des 5-HT2A
-Rezeptors... 67 Abbildung 5.6: Verteilung der Genotypen des His452Tyr-Polymorphismus aller untersuchter Probanden ... 68 Abbildung 5.7: Prozentuale Verhältnisse zwischen den Allelen Tyr452 und His452 bei den Phänotypen
Adipositas, Untergewicht und Anorexia nervosa (AN)... 70 Abbildung 8.1: Genetische Struktur des 5-HT2A-Rezeptors ... 84
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 2.1: Definition der Gewichtsklassen [nach Garrow und Webster, 1985] ... 6 Tabelle 2.2: Altersperzentilen für verschiedene Gewichtsklassen [nach Hebebrand et al., 1994] ... 6 Tabelle 2.3: Monogene Tiermodelle der Adipositas [nach Bouchard und Pérusse, 1996; Tecott et al., 1996]. ... 7 Tabelle 2.4: Beispiele syndromaler Adipositas beim Menschen ... 8 Tabelle 2.5: Mutationen mit Angabe der Nukleotid- und Aminosäuresequenzänderung im Bereich der
5-HT2A-mRNA [nach Erdmann et al., 1996]. ... 19 Tabelle 2.6: Polymorphismen und Häufigkeitsverteilung im Bereich des 5-HT2A-Rezeptors ... 24 Tabelle 2.7: Therapieformen der Adipositas [Ellrott und Pudel, 1996]... 25 Tabelle 4.1: Studienkohorte... 37 Tabelle 4.2: Chemikalien und Herstellerangabe... 38 Tabelle 4.3: Enzyme und ihre Bezugsquelle ... 39 Tabelle 4.4: Verwendete Oligonukleotide und ihre Hersteller ... 39 Tabelle 4.5: Angabe der verwendeten Großgeräte und ihrer Hersteller ... 40 Tabelle 4.6: Lösungen ... 41 Tabelle 4.7: Pronase-Reaktionsmix... 41 Tabelle 4.8: Zusammensetzung des 10 x Puffers ... 45 Tabelle 4.9: Sequenz- und Konzentrationsangabe der verwendeten Primer... 45 Tabelle 4.10: PCR-Optimierung... 46 Tabelle 4.11: Zusatzreagenzien für die PCR-Optimierung... 46 Tabelle 4.12: Stoffkonzentration für den 5-HT2A-11F/R-Reaktionsmix ... 47 Tabelle 4.13: Stoffkonzentrationen für den 5-HT2A-11F/R-Reaktionsmix... 48 Tabelle 4.14: Bedingungen für den Thermozykler... 48 Tabelle 4.15: Angabe der verwendeten Enzyme, ihrer Konzentration, ihrer Erkennungssequenz und des
Mikroorganismus, aus dem sie gewonnen werden [Erdmann et al., 1995; Herstellerangabe] ... 49 Tabelle 4.16: Fragmentlänge in Basenpaaren... 49 Tabelle 4.17: NEBuffer 2 ... 50 Tabelle 4.18: Buffer green... 50 Tabelle 4.19: Restriktion ... 51 Tabelle 4.20: Zusammensetzung des 1 x TAE-Puffers ... 52 Tabelle 4.21: Zusammensetzung des Gel Loading Buffers ... 53 Tabelle 4.22: Vierfeldertafel ... 54 Tabelle 4.23: Vierfeldertafel ... 55 Tabelle 5.1: Genotypverteilungen des 5-HT2A-Thr25Asn-Polymorphismus... 59 Tabelle 5.2: Allelfrequenzen des 5-HT2A-Thr25Asn-Polymorphismus in den untersuchten Kollektiven... 60 Tabelle 5.3: p-Werte bei Anwendung des exakten Tests nach Fisher und Betrachtung des
Thr25Asn-Polymorphismus... 60 Tabelle 5.4: p-Werte bei Anwendung des modifizierten χχχχ²-Tests und Betrachtung des
Thr25Asn-Polymorphismus... 60
Tabelle 5.5: Alleltransmission des Thr25Asn-Polymorphismus bei adipösen Probanden ... 61
Tabelle 5.6: Alleltransmission des Thr25Asn-Polymorphismus bei Patienten mit AN... 61
Tabelle 5.7: Transmission der mütterlichen Allele im Bereich des Thr25Asn-Polymorphismus; Angabe der Transmissionsrate und des p-Wertes ... 62
Tabelle 5.8: Genotypen und deren Frequenzen für die einzelnen Untergruppen im Bereich des 102T/C-Polymorphismus... 64
Tabelle 5.9: Allelanzahl und -verteilung des 102T/C-Polymorphismus in den verschiedenen untersuchten Untergruppen... 65
Tabelle 5.10: p-Werte für den 102T/C-Polymorphismus unter Anwendung des exakten Tests von Fisher... 65
Tabelle 5.11: p-Werte für den 102T/C-Polymorphismus unter Anwendung des modifizierten χχχχ²-Tests... 65
Tabelle 5.12: Vierfeldertafel zur Detektion eines Transmissionsungleichgewichtes im Bereich des 102T/C-Polymorphismus bei adipösen Probanden... 66
Tabelle 5.13: Transmission elterlicher Allele des 102T/C-Polymorphismus an ihre an Anorexia nervosa erkrankten Kinder... 66
Tabelle 5.14: Transmission der mütterlichen Allele des 102T/C-Polymorphismus des 5-HT2A-Rezeptors und die sich ergebenden p-Werte ... 66
Tabelle 5.15: Absolute und prozentuale Verteilung der Genotypen der einzelnen Subgruppen des His452Tyr-Polymorphismus ... 68
Tabelle 5.16: Absolute und prozentuale Verteilung der Allele des His452Tyr-Polymorphismus... 69
Tabelle 5.17: p-Werte, die sich bei der Auswertung der Allelfrequenzen des His452Tyr-Polymorphismus mit dem exakten Test nach Fisher ergeben... 69
Tabelle 5.18: p-Werte, die sich bei der Auswertung der Allelfrequenzen des His452Tyr-Polymorphismus mit dem modifizierten χχχχ²-Test ergeben ... 69
Tabelle 5.19: Alleltransmission bei adipösen Kindern im Bereich des His452Tyr-Polymorphismus des 5-HT2A-Rezeptors ... 70
Tabelle 5.20: Alleltransmission bei Patienten mit AN im Bereich des His452Tyr-Polymorphismus des 5-HT2A-Rezeptors ... 71
Tabelle 5.21: Transmission der mütterlichen Allele des 5-HT2A-His452Tyr-Polymorphismus... 71
Tabelle 6.1: Vergleich der Allelfrequenzen bei der Studie von Erdmann et al. 1995 und dieser Studie. ... 73
Tabelle 6.2: Aminosäureaustausche und ihre biochemische Bedeutung ... 76
Tabelle 6.3: Vergleich der Studien von Collier et al., 1997, Hinney et al., 1997 und Campbell et al., 1998 ... 77
Tabelle 8.1: Serotoninrezeptorsubfamilien, Second messenger, Lokalisation ... 82
Tabelle 8.2: Pharmaka mit Einwirkung auf das Nervensystem unter besonderer Berücksichtigung des serotonergen Systems ... 83
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
102C 102T A Abb.
α2Β −adrenderg
Cytosin an Position 102 des Rezeptorgens Tyrosin an Position 102 des Rezeptorgens Adenin
Abbildung
Bezeichnung für einen bestimmten adrenergen Rezeptor ACTH
AN anx aq. dest.
Asn Asn25
Adrenocorticotropes Hormon Anorexia nervosa
Anorexia Aqua destillata Aspargin
Aspargin an Position 25 der Proteinkette BMI
BSA b. z. w.
C Ca2+
body mass index bovines Serumalbumin beziehungsweise Cytosin
zweiwertiges Calzium cAMP
Cl CRF CRH CSF
cyclisches Adenosinmonophosphat Chlor
Corticotropin releasing factor Corticotropin releasing hormon cerospinal fluid
D2 DMSO DNA dNTP DOI
Dopaminrezeptor Typ 2 Dimethylsulfoxid
Desoxy Ribonuclein Acid Desoxynukleotidtriphosphate
(+/-)-1-(2,5,-Dimethoxy-4-Iodophenyl)-2Aminopropan EDTA
et al.
f FSH g
Ethylenediamin-tetraaceticacid2Na2H2O und andere
weibliches Geschlecht
follikelstimulierendes Hormon Gramm
G GH
Guanin
Wachstumshormon
h H HCl
Stunde Wasserstoff Salzsäure 5-HIAA
His His452
5-Hydroxyindolacetic Histidin
Histidin an Position 452 der Proteinkette HT
5-HT 5-HT1A-1F
Heterozygot Serotonin
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 1A, 1B, 1C, 1D und 1F 5-HT2A
5-HT2A-2C
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 2
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 2A, 2B und 2C 5-HT3
5-HT4
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 3 5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 4 5-HT5A-5B
5-HT6
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 5A und 5B 5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 6
5-HT7 IP3 K kb kcal.
5-Hydroxytryptaminrezeptor Typ 7 Inositol 1, 4, 5-triphosphat
Kalium Kilobasen Kilokalorien KCl
LH LSD m m m²
Kaliumchlorid
luteinisierendes Hormon Lysergsäurediethylamid Meter
männliches Geschlecht Quadratmeter
M m-CPP MDMA Mg
Mol
m-Chlorophenyl-Piperazin
3,4 Methylendioxidmethamphetamin, Ecstasy, XTC Magnesium
min ml µl mM MT
Minuten Milliliter Mikroliter Millimol
Homozygot für Mutation mt
mRNA
Allel mit der Mutation messenger Ribonuclein Acid
N Na nm
Stickstoff Natrium Nanometer NPY
NS O
ob-Mäuse PCR
Neuropeptid Y Nervensystem Sauerstoff
Mäuse, die Homozygot für die Mutation „obese“ sind Polymerase chain reaction
13 q pH
p$Xy
langer Arm des Chromosom 13
negativer dekadischer Logarithmus der Wasserstoffionenkonzentration geschätzte Wahrscheinlichkeit für das Allel X an Stelle y
RCLB RNA s S S.
Red cell lysis buffer Ribonucleid acid Sekunde
Schwefel Seite SDS
SE-Puffer T
TAE TDT-Test TE-Puffer
Sodiumdodicylsulfat Sodium-EDTA-Puffer Thymin
Trisammoniumacetat
Transmission/Disequilibrium Test Tris-EDTA-Puffer
TFMPP Thr Thr25 TSH Tyr
1-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]piperazine Threonin
Threonin an Position 25 der Proteinkette Thyroidea-stimulierendes Hormon Tyrosin
Tyr452 vA
Thyrosin an Position 452 der Proteinkette
verzweigtkettige Aminosäuren (Isloleucin, Leucin, Valin, Phenylalanin, Tyrosin)
WT wt z. B.
Homozygot für den Wildtyp Wildtypallel
zum Beispiel
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