Gal-3 ist ein Biomarker für die Fibroneogenese. In der vorliegenden Analyse korrelierte Gal-3 mit einer niedrigeren FU-LVEF <35 %. Dieser Befund steht im Einklang mit den Ergebnissen anderer Studien und hebt die Bedeutung von Gal-3 für die Fibrosebildung am Myokard hervor.
Die meisten Studien fanden eine positive Korrelation von Gal-3 Plasmakonzentrationen und echokardiographischen Parametern. Die Deventer-Alkmaar heart failure study (DEAL-HF-Studie) identifizierte eine positive Assoziation zwischen Gal-3 und LVRR bei HF-Patienten (Lok et al. 2013). Der gleiche Zusammenhang besteht bei hospitalisierten HF-Patienten (Zhang et al. 2015) und bei ADHF-Patienten (Shah et al. 2010). Andere Studien mit chronischen HF- und ischämischen HF-Patienten fanden keinen
Zusammenhang zwischen Gal-3 und echokardiographischen Funktionsparametern (Stoltze Gaborit et al. 2016; Tang et al. 2011; Weir et al. 2013). In einer anderen Studie bestand beim direkten Vergleich der Biomarker Gal-3 und soluble ST2 kein Vorteil für Gal-3 als Langzeit-Prognoseparameter bei Patienten mit lange bestehender HF. Eine signifikante Korrelation bestand lediglich zur allgemeinen Sterblichkeit (Bayes-Genis et al. 2014). In einer weiteren Vergleichsstudie mit Gal-3 und sST2 bei Patienten mit idiopathischer DCM waren nur intermediäre Gal-3-Werte mit adversen Outcomes assoziiert (Binas et al. 2018).
Dies könnte daran liegen, dass Gal-3 auf zellulärer Ebene und nicht oder nicht nur auf mechanischer Ebene im Sinne der LVEF wirkt. Die These, dass Patienten mit
erhaltener LVEF niedrigere Gal-3-Spiegel haben, ließ sich in einer Studie mit einer kleinen Kohorte nicht bestätigen (Gopal et al. 2012). Da bei den Patienten in allen dargestellten Studien die HF schon länger bestand und medikamentös therapiert wurde, stellt sich die Frage, ob die Daten mit denen bei einer neu auftretenden DCM
vergleichbar sind, weil sich im ersten Fall akute und chronische Prozesse sowie medikamentöse Einflüsse vermischen.
In gesunden menschlichen Herzen ist die Gal-3-Produktion gering (Sharma et al.
2004). In einer Studie korrelierten Gal-3-Plasmalevel bei der DCM nicht mit dem Fibroseanteil (Besler et al. 2017). Im Myokard gemessenes Gal-3 korrelierte nicht mit Gal-3-Plasmawerten (Besler et al. 2017). Eine Fibrose kommt auch in anderen Organen (z. B. Leber, Nieren) vor (Henderson et al. 2008; Henderson et al. 2006;
Mueller et al. 2015). Die Varianz von Gal-3-Plasmawerten bei HF-Patienten lässt sich möglicherweise durch die Gal-3-Expression in verschiedenen Geweben und unter verschiedenen (pathologischen) Konditionen erklären (López et al. 2015).
Gal-3 korreliert umgekehrt proportional mit der Nierenfunktion (Lok et al. 2010; Boer et al. 2011; Tang et al. 2011; Gopal et al. 2012; Binas et al. 2018; Stoltze Gaborit et al.
2016). Auch in der vorliegenden Kohorte bestand eine entsprechende Tendenz.
In der N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)-Studie hatten Patienten mit einer akuten HF höhere Gal-3-Spiegel bei der ED (van Kimmenade et al. 2006). Gal-3 war ein besserer Prädiktor für eine
Rehospitalisierung oder Tod bei HF-Patienten mit erhaltener LVEF als bei Patienten mit reduzierter LVEF (Boer et al. 2011). In der Deventer Alkmaar heart failure(DEAL-HF)-Studie bestand kein Zusammenhang zwischen der Gal-3-Konzentration, der LVEF und der Ätiologie der HF. Jedoch zeigte der Plasmaspiegel von Gal-3 eine
prognostische Aussagekraft zur Rehospitalisierung oder dem Tod, unabhängig von der Schwere der HF (Lok et al. 2010).
Eine Stimulation oder Inhibition von Fibroblasten kann die LV-Dilatation und Dysfunktion auslösen bzw. verhindern (Thum et al. 2008). Beim AT-II-induzierten kardialen Remodelling kommt es zu einer erhöhten Gal-3-Ausschüttung (Yu et al.
2013). Diese Befunde lassen vermuten, dass Fibroblasten bzw. die Fibrose einen guten Angriffspunkt für eine medikamentöse Intervention darstellen.
Die fehlende Erhöhung von Gal-3 bei der ED der DCM beruht möglicherweise auf dem relativ geringen Ausmaß der Fibrose zu diesem Zeitpunkt. Patienten mit einer
chronischen HF mit Gal-3-Mehrfachmessungen im Verlauf von bis zu zwölf Monaten nach der ED belegen die insgesamt höheren Gal-3-Werte bei Patienten mit
kardiovaskulären Ereignissen. Patienten, deren Gal-3-Werte im Verlauf anstiegen, zeigten eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Motiwala et al. 2013). Eine schnelle Reduktion der Gal-3-Spiegel war mit einem höheren LVRR assoziiert
(Motiwala et al. 2013). Bei den meisten Patienten veränderte sich der Gal-3-Spiegel jedoch nicht (Motiwala et al. 2013). In einer Subgruppenanalyse der Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure(CORONA)-Studie und der
Coordinating Study Evaluating Outcomes of Advising and Counselling in Heart Failure (COACH)-Studie zeigten höhere bzw. ansteigende Gal-3-Werte (von der ED bis 6 Monate später) einen Zusammenhang zu höheren Hospitalisierungsraten sowie adversen Outcomes (van der Velde et al. 2013). In der COACH-Studie waren die Gal-3-Level bei Patienten mit akuter HF bei der ED höher und im FU niedriger als bei Patienten mit chronischer HF (van der Velde et al. 2013). In einer anderen Studie blieben einmal erhöhte Gal-3-Werte auf einem konstant hohen Level und änderten sich auch bei einer ADHF kaum (Lok et al. 2010). Diese Befunde lassen darauf schließen, dass sich der Fibroseanteil bei einer akuten Erkrankung eher zurückbildet als bei einer chronischen Erkrankung.
Möglicherweise leiden HF-Patienten mit erhaltener Funktion unter einer „stillen“
Fibrose, die sich im Verlauf verschlimmert und erst zeitversetzt Symptome zeigt. Die Messung eines Biomarkers als Fibrose-Äquivalent zu einem Zeitpunkt ist daher bei diesen Patienten u. U. nicht aussagekräftig genug. Eine über einen längeren Zeitraum entstandene Fibrose zeigt dagegen relativ stabile Werte, sodass bei diesen Patienten eine einmalige Messung ausreichen könnte. Die Qualität einer aktiven, sich
verändernden Fibrose ist dagegen mit einer einmaligen Messung kaum erfassbar.
Insgesamt sprechen die Ergebnisse der diversen Studien dafür, dass die HF und vermutlich auch die DCM Erkrankungen mit einer dynamischen Entwicklung darstellen.
In diesem Kontext wäre der Einsatz von Gal-3 als Verlaufsparameter zu diskutieren.
Gal-3 bzw. andere Biomarker bieten die Möglichkeit, Therapien und prognostische Informationen zur Erholung des Myokards auf eine zelluläre/biochemische Basis zu stellen. Derzeit ist es unklar, ob die Veränderung der Masse und des Durchmessers des Myokards die Rückbildung der zellulären Myokardschäden abbildet (Mann und Bristow 2005; Mann et al. 2012). Möglicherweise könnte man über erhöhte Gal-3-Level die Patienten identifizieren, die stärker von einer anti-fibrotischen Therapie mit
Aldosteron-Antagonisten profitieren. In der vorliegenden Kohorte wurde den meisten Patienten (78,5 %) ein Aldosteron-Antagonist verordnet.
Der in der vorliegenden Studie definierte Cut-off-Wert für Gal-3 lag bei 18,1 ng/ml und damit nahe an dem der Food and Drug Administration (FDA) und dem vom Hersteller empfohlenen Risikostratifkationswert von 17,8 ng/ml, der erhöhte Werte ausdrückt. Der Gal-3-Median lag in der hier vorliegenden Kohorte bei 16,4 ng/ml. In anderen Studien mit Patienten mit akuten und chronischen HF betrugen die Gal-3-Mediane 20,3 ng/ml (Boer et al. 2011; Motiwala et al. 2013), 17,7 ng/ml (Lok et al. 2010) bzw. 14,0 ng/ml (Felker et al. 2012; Tang et al. 2011). Studien mit Patienten mit akuter HF zeigten Gal-3-Median-Werte zwischen 9 und 33 ng/ml (COACH-Studie, PRIDE-Studie, DECIDE-Studie). Bei Patienten mit einer neu auftretenden HF betrugen die Median-Werte
4–16 ng/ml und bei den chronischen HF-Patienten 13–19 ng/ml. Die Studien mit akuten/chronischen Patienten zeichneten sich durch sehr gemischte Kohorten mit unterschiedlicher HF-Genese aus. Insgesamt waren aber die Gal-3-Werte bei der akuten HF höher und es bestand ein Zusammenhang zwischen den Gal-3-Niveaus und der Rehospitalisierungsrate bzw. der allgemeinen Sterblichkeit (van Kimmenade et al.
2006; Carrasco-Sánchez et al. 2013; Boer et al. 2011; Meijers et al. 2014; Eurlings et al. 2012; Berardinis et al. 2014; Tang et al. 2011). Aufgrund von klinischen Daten schlugen einige Autoren vor, dass Patienten mit Gal-3-Werten zwischen 17,9 und 25,9 ng/ml eine intensivere Therapie erhalten sollten (z. B. häufigere Arztbesuche, engmaschigere Einstellung der Medikamente) als Patienten mit niedrigeren Gal-3-Spiegeln (<17,9 ng/ml). Patienten mit Werten >25,9 ng/ml sollten einer erweiterten Therapie, u. a. mit mechanischen Hilfsmitteln, zugeführt werden (McCullough et al.
2011). Ein anderer Vorschlag ist, die Entscheidung, ob ein ambulanter oder ein stationärer Aufenthalt für Patienten mit akuter HF sinnvoll ist, von der Höhe der NT-proBNP- und Gal-3-Werte abhängig zu machen. Bei normalen Werten wäre ein ambulantes Behandlungsregime denkbar, bei intermediären oder erhöhten Werten sollte eine stationäre Behandlung erfolgen (Peacock und DiSomma 2014).
Auf der Basis der vorliegenden Daten sollte diskutiert werden, ob sich auch für Patienten mit DCM ein ähnlicher Algorithmus ableiten lässt. Zusammenfassend lässt sich die Rolle von Gal-3 als Marker der myokardialen Fibrose aufgrund der
uneinheitlichen Datenlage nicht eindeutig klären, und weitere Studien zur Rolle des Biomarkers im Rahmen der DCM sind dementsprechend erforderlich (López et al.
2015; Besler et al. 2017; Felker et al. 2012).