Ergebnisse - Die Bedeutung des Renin-Angiotensin-Systems im Tiermodell für Präeklampsie

Zur Untersuchung der Präeklampsie wurden Weibchen, transgen für humanes Angiotensinogen, mit für humanes Renin transgenen Männchen verpaart. Während der Schwangerschaft entwickelten diese Weibchen Bluthochdruck und Proteinurie.

Dementsprechend wurde die Kreuzung als PE+ Gruppe bezeichnet. Als PE- Gruppe wurden Weibchen bezeichnet, die hREN überexprimieren und mit Männchen, die hAGT überexprimieren, verpaart wurden. Sie waren während der Schwangerschaft hinsichtlich ihres Blutdruck- und Albuminurieverhaltens unauffällig.⁹⁷ Wurde SD Weibchen, die von einem SD Männchen schwanger waren, Angiotensin II per osmotischer Minipumpe infundiert, wurden diese Tiere in Abhängigkeit der Angiotensin II Dosis ANGII + beziehungsweise ANGII ++ Gruppe genannt. In den Abbildungen des Ergebnisteils wurde die PE- Gruppe durch graue Balken, die PE+

Gruppe durch schwarze Balken und die ANGII + und ANGII ++ Gruppe durch schwarz schraffierte Balken symbolisiert (s. Abb. 13).

Abbildung 13. Übersicht zu den verwendeten Tiermodellen

Für die PE- Gruppe wurden Weibchen, die hREN überexprimieren, mit Männchen, die hAGT überexprimieren, gekreuzt. Während dieser Schwangerschaft stiegen Blutdruck und Albuminuriewerte nicht an. Wurden Weibchen, transgen für hAGT, mit Männchen, transgen für hREN, gepaart, entwickelten diese Weibchen während der Schwangerschaft Bluthochdruck und Proteinurie; sie wurden als PE+ Gruppe bezeichnet. Für die ANGII + und die ANGII ++ Gruppe wurden Kontrolltiere miteinander verpaart und Angiotensin II per osmotischer Minipumpe verabreicht.

6.1 Expression des Renin-Angiotensin-Systems

In diesem Abschnitt soll das zirkulierende Renin-Angiotensin-System dem gewebespezifischen RAS in der uteroplazentären Einheit gegenübergestellt werden.

Die Expression des RAS wurde auf mRNA-Ebene mittels quantitativer real time-PCR untersucht; auf Proteinebene wurden die Angiotensin I, Angiotensin II und Angiotensin 1-7 Expressionen im Radioimmunoassay bestimmt.

6.1.1 Zirkulierendes Angiotensin II

Unter dem Einfluss der Schwangerschaft stieg die Angiotensin II Plasmakonzentration an d15 in der WT, der PE- und der PE+ Gruppe an und fiel an d21 wieder signifikant ab, wobei in der PE- und der WT Gruppe das Anfangsniveau erreicht wurde, während sie in der PE+ Gruppe im Vergleich zu d9 erhöht blieb (s.

Abb. 14A). Im Vergleich mit der WT und der PE- Gruppe war zirkulierendes ANGII sowohl an d15 als auch an d21 in der PE+ Gruppe erhöht. In der ANGII ++ Gruppe war die ANGII Konzentration im Vergleich zur WT und PE- Gruppe gesteigert, während in der ANGII + Gruppe keine Veränderung nachweisbar war (s. Abb. 14B).

Abbildung 14. Angiotensin II im Plasma

Einfluss der Schwangerschaft auf zirkulierendes ANGII im Plasma auf die Werte vom Anfang der Schwangerschaft bezogen (A) sowie erneut dargestellt zum besseren Vergleich zwischen den Gruppen (B): In allen drei Gruppen stieg zirkulierendes ANGII zum 15. Tag der Schwangerschaft signifikant an, um dann zum Ende der Schwangerschaft wieder signifikant abzufallen. Ausschließlich in der PE+ Gruppe war ANGII am Ende der Schwangerschaft signifikant höher als zum Beginn der Schwangerschaft (A). Ein Vergleich mit der WT Gruppe zeigte signifikant erhöhte zirkulierende ANGII Spiegel in der Präeklampsiegruppe ab dem 15. Schwangerschaftstag. Mit der hohen Dosis ANGII infundierte Tiere zeigten mit der PE+ Gruppe vergleichbar erhöhte ANGII Spiegel, wie am Ende der Schwangerschaft nachgewiesen (B).

Ergebnisse - 68 - 6.1.2 Uteroplazentares Renin-Angiotensin-System

Für die Entstehung einer Präeklampsie ist die Einheit aus der Plazenta und des Dezidua-Äquivalents der Ratte, dem mesometrialen Dreieck, von entscheidender Bedeutung. Daher wurde die Expression der Transgene humanes Angiotensinogen und humanes Renin in der uteroplazentaren Einheit der Versuchstiere am 15. und am 21. Tag der Schwangerschaft in Relation zur 18 S Expression bestimmt.

Wie erwartet, waren beide Transgene in der Wildtyp, der ANGII + und der ANGII ++

Gruppe nicht exprimiert, während in den transgenen Gruppen sowohl hREN als auch hAGT Expression nachgewiesen werden konnte. In der PE- Gruppe war das schwangere Weibchen transgen für hREN; es wurde mit einem Männchen, das transgen für humanes Angiotensinogen war, verpaart. Unter dem Einfluss der Schwangerschaft nahm die hREN Expression in der PE- Gruppe signifikant ab während die hAGT Expression stabil blieb. In der PE+ Gruppe wurden hAGT überexprimierende Weibchen mit hREN überexprimierenden Männchen verpaart. Die hAGT Expression nahm in der PE+ Gruppe zum Ende der Schwangerschaft signifikant ab; für die hREN Expression konnten keine signifikanten Veränderungen festgestellt werden. Im Vergleich mit der PE- Gruppe war in der PE+ Gruppe die hAGT Expression zu beiden Zeitpunkten signifikant erhöht (s. Abb. 15).

0.0

Abbildung 15. Uteroplazentares humanes Renin und Angiotensinogen

Während in der PE- Gruppe die hREN Expression zum Ende der Schwangerschaft signifikant abnahm, war in der PE+ Gruppe die hAGT Expression am 21. Schwangerschaftstag vermindert. Zu beiden untersuchten Zeitpunkten war die hAGT Expression in der PE+ Gruppe signifikant höher als in der PE- Gruppe. (n.e. = nicht exprimiert)

Das Enzym Renin wandelt Angiotensinogen in inaktives Angiotensin I um, welches weiter zu Angiotensin 1-7 oder Angiotensin II gespalten werden kann. In der PE+

Gruppe war uteroplazentares ANGI am 15. und stärker am 21. Schwangerschaftstag erhöht, während in der PE- Gruppe ein Anstieg an d21 zu verzeichnen war, der signifikant geringer ausfiel als in der PE+ Gruppe. ANGI war in der ANGII ++ Gruppe signifikant reduziert (s. Abb. 16).

Abbildung 16. Angiotensin I in der uteroplazentaren Einheit

Eine signifikante Erhöhung des gewebespezifischen ANGI ließ sich in der PE+ Gruppe bereits ab d15 nachweisen und setzt sich zum Ende der Schwangerschaft fort. In der PE- Gruppe war ANGI in der uteroplazentaren Einheit am 21. Schwangerschaftstag erhöht. Tiere, die mit der hohen Dosis ANGII infundiert wurden, zeigten eine signifikant verminderte ANGI Expression.

Das angiotensin-converting-enzyme wandelt biologisch inaktives Angiotensin I in biologisch aktives Angiotensin II um, dessen lokale Konzentration in der uteroplazentaren Einheit bestimmt wurde. Unter dem Einfluss der Schwangerschaft stieg ANGII in der PE- und der PE+ Gruppe am Ende der Schwangerschaft signifikant an, während die Schwangerschaft keinen Einfluss auf die ANGII Expression in der WT Gruppe hatte (s. Abb. 17A). Ein Vergleich der Versuchsgruppen zeigte eine signifikante Erhöhung der ANGII Konzentration in der PE+ Gruppe, die zu allen drei untersuchten Zeitpunkten nachweisbar war. Am Ende der Schwangerschaft wurde ANGII auch in der PE- Gruppe verstärkt exprimiert; die Expression war signifikant geringer als in der PE+ Gruppe. Die ANGII Konzentration wurde in der ANGII + und der ANGII ++ Gruppe am 21. Schwangerschaftstag bestimmt und bewegte sich auf dem Niveau der ANGII Konzentration in der WT Gruppe (s. Abb. 17B).

Ergebnisse - 70 -

Abbildung 17. Angiotensin II in der uteroplazentaren Einheit

ANGII Expression in der uteroplazentaren Einheit unter dem Einfluss der Schwangerschaft (A) sowie erneut aufgetragen als Vergleich zwischen den Versuchsgruppen (B): In der PE+ und der PE- Gruppe stieg ANGII in der uteroplazentaren Einheit am 21. Schwangerschaftstag signifikant an (A). Zu allen drei untersuchten Zeitpunkten war ANGII in der PE+ Gruppe im Vergleich mit der WT Gruppe signifikant erhöht. Im Vergleich mit der WT Gruppe war ANGII am 21. Schwangerschaftstag auch in der PE- Gruppe signifikant erhöht, aber signifikant geringer exprimiert als in der PE+ Gruppe. Die mit ANGII infundierten Tiere zeigten keine Veränderung in der gewebespezifischen ANGII Expression der uteroplazentaren Einheit (B).

Zur Abschätzung der ACE Aktivität wurde das Verhältnis von biologisch aktivem ANGII zu seinem Vorläuferpeptid ANGI berechnet. Dabei weist ein hoher Wert des ANGII zu ANGI Verhältnisses auf eine hohe ACE Aktivität hin. Im Verlauf der Schwangerschaft sank das Verhältnis von ANGII zu ANGI in der WT, der PE- und der PE+ Gruppe signifikant ab (s. Abb. 18A). Ein Vergleich der Gruppen zeigte eine erhöhtes ANGII zu ANGI Verhältnis am 21. Schwangerschaftstag in der ANGII ++

Gruppe, während für alle anderen Versuchsgruppen keine Unterschiede feststellbar waren (s. Abb. 18B).

Abbildung 18. ANGII/ANGI Verhältnis in der uteroplazentaren Einheit

ANGII zu ANGI Verhältnis in der uteroplazentaren Einheit unter dem Einfluss der Schwangerschaft (A) und erneut aufgetragen als Vergleich zwischen den Versuchsgruppen (B): In der WT, der PE- und der PE+ Gruppe nahm das Verhältnis von ANGII zu ANGI zum 21. Schwangerschaftstag hin ab (A). Im Vergleich mit allen anderen Gruppen war ausschließlich in der ANGII ++ Gruppe das ANGII/ANGI Verhältnis am Ende der Schwangerschaft signifikant erhöht (B).

Biologisch aktives Angiotensin 1-7 entsteht entweder durch Spaltung aus inaktiven Angiotensin I oder durch Abbau von aktivem Angiotensin II. Am 21.

Schwangerschaftstag war die ANG1-7 Konzentration im Gewebe der PE+ Gruppe signifikant erhöht, während in der ANGII + und stärker in der ANGII ++ Gruppe verminderte ANG1-7 Konzentrationen nachgewiesen wurden (s. Abb. 19).

PE-Abbildung 19. Angiotensin 1-7 in der uteroplazentaren Einheit

Unterschiede in der uteroplazentaren ANG1-7 Expression ließen sich am 21. Tag der Schwangerschaft nachweisen. In der PE+ Gruppe wurde vermehrt ANG1-7 nachgewiesen, während in beiden mit ANGII infundierten Tiergruppen erniedrigte Expressionen gefunden wurden.

Ergebnisse - 72 - In ihrer physiologischen Wirkung verhalten sich Angiotensin 1-7 und Angiotensin II entgegengesetzt. Ein hoher Wert des ANG1-7 zu ANGII Verhältnisses weist auf ein Überwiegen der durch ANG1-7 induzierten Signalkaskade hin. Unter dem Einfluss der Schwangerschaft stieg das ANG1-7 zu ANGII Verhältnis in der WT Gruppe ab d15 signifikant an, während es in der PE- und der PE+ Gruppe erst am 21.

Schwangerschaftstag erhöht war (s. Abb. 20A). Das Verhältnis von ANG1-7 zu ANGII war im Vergleich mit der WT Gruppe in der PE- und der PE+ Gruppe an d15 signifikant vermindert. Im Vergleich mit der WT Gruppe an d21 war das ANG1-7 zu ANGII Verhältnis in der PE- und in der ANGII ++ Gruppe reduziert, nicht in der PE+

Gruppe (s. Abb. 20B).

Abbildung 20. ANG1-7/ANGII Verhältnis in der uteroplazentaren Einheit

ANG1-7/ ANGII Verhältnis in der uteroplazentaren Einheit unter dem Einfluss der Schwangerschaft (A) und erneut aufgetragen zum besseren Vergleich der Versuchsgruppen (B): In der WT Gruppe stieg der ANG1-7/ANGII Wert im Vergleich zu d9 ab d15 signifikant an während in der PE- und der PE+

Gruppe der ANG1-7/ANGII Wert erst an d21 erhöht war (A). Ein Vergleich der unterschiedlichen Versuchsgruppen an d15 zeigte im Vergleich zur WT Gruppe signifikant erniedrigte ANG1-7/ANGII Werte in der PE- und der PE+ Gruppe. An d21 war der ANG1-7/ANGII Wert in der PE- und in der ANGII ++ Gruppe signifikant geringer als in der WT Gruppe (B).

Die Expression des Renin-Angiotensin-Systems wurde in der uteroplazentaren Einheit und im Blutplasma der Versuchstiere untersucht. Ein Vergleich der Expressionen der verschiedenen Angiotensin-Peptide miteinander machte deutlich, dass ANG1-7 das dominierende Peptid in der uteroplazentaren Einheit war. In der

PE+ Gruppe konnten hohe gewebespezifische und hohe zirkulierende ANGII Konzentrationen nachgewiesen werden sowie erhöhte ANGI und ANG1-7 Werte in der uteroplazentaren Einheit. Das Verhältnis von ANG1-7/ANGII war im Vergleich zur WT Gruppe an d15 reduziert, stieg aber zum Ende der Schwangerschaft wieder an.

Die PE- Gruppe ist ein Modell für hohe gewebespezifische ANGII Werte, während das Plasma ANGII auf Niveau der WT Gruppe lag. Im Vergleich zur WT Gruppe war das ANG1-7/ANGII Verhältnis sowohl d15 als auch d21 reduziert. Angiotensin II Infusion in hoher Dosis erhöhte zirkulierendes, nicht aber gewebespezifisches ANGII;

die ANGI und ANG1-7 Konzentration ebenso wie das ANG1-7/ANGII Verhältnis im Gewebe waren vermindert (s. Tab. 6).

Tabelle 6. ANGII in Plasma und uteroplazentarer Einheit

PE- PE+ ANGII + ANGII ++

ANGII im Plasma ↔ ↑ ↔ ↑

ANGII im Gewebe ↑ ↑ ↔ ↔

6.2 Blutdruck

Der Anstieg des Blutdrucks im letzten Drittel der humanen Schwangerschaft ist eines der beiden ausschlaggebenden klinischen Symptome für die Diagnose einer Präeklampsie. Mittels implantierter telemetrischer Sender wurde der Blutdruck kontinuierlich aufgezeichnet und als mittlerer arterieller Blutdruck dargestellt, wobei die Zeitpunkte gekennzeichnet wurden, an denen der Vaginalplug beobachtet und die ANGII gefüllten osmotischen Minipumpen in entsprechende Versuchstiere implantiert wurden. In der PE+ Gruppe stieg der Blutdruck ab d13 im Verlauf der Schwangerschaft an; über die Zeit untersucht war diese Steigung signifikant.

Unbeeinflusst blieb der Blutdruck in der ANGII + Gruppe. In der ANGII ++ Gruppe kam es durch Infusion von 1.000 ng/kg/min ANGII zu einem Blutdruckanstieg ab dem 10. Tag der Schwangerschaft; statistisch ausgewertet war der Anstieg im Verlauf der Schwangerschaft signifikant. Gegensätzlich verlief der Blutdruck in der PE- Gruppe;

der Blutdruckabfall erwies sich über die Zeit betrachtet signifikant. Ein Vergleich mit der WT Gruppe zeigte erhöhte Blutdruckwerte in der PE+ und der ANGII ++ Gruppe, während in der PE- Gruppe signifikant verminderter Blutdruck nachgewiesen werden konnte (s. Abb. 21).

Ergebnisse - 74 -

*p<0,05 Blutdruck im zeitlichen Verlauf

MittlererArteriellerBlutdruck(mmHg)

°°

Abbildung 21. Mittlerer arterieller Blutdruck

In der PE+ und der ANGII ++ Gruppe stieg der Blutdruck im Verlauf der Schwangerschaft an, während in der PE- Gruppe der Blutdruck signifikant abfiel. Ein Vergleich der Gruppen zeigte eine Erhöhung des Blutdrucks in der PE+ und der ANGII ++ Gruppe und eine Reduktion in der PE-Gruppe.

Sowohl in der PE+ Gruppe als auch in der ANGII ++ Gruppe konnten hohe zirkulierende Angiotensin II Spiegel im Blutplasma sowie eine signifikante Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks nachgewiesen werden. In der PE- Gruppe war Angiotensin II uteroplazentar erhöht, nicht aber im Blutplasma. In dieser Gruppe konnte keine Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks gezeigt werden.

6.3 Nierenparameter

Neben dem Anstieg des Blutdrucks ist das Auftreten von Proteinen im Urin ein weiteres, entscheidendes Symptom der Präeklampsie. Mittels ELISA wurde der Albumingehalt im 24 Stunden Sammelurin gemessen. Erhöhte Albuminausscheidung konnte für die PE+, die ANGII + und die ANGII ++ Gruppe im letzten Drittel der Schwangerschaft nachgewiesen werden. Im Vergleich mit der PE+ und der ANGII + Gruppe war die Albuminurie in der ANGII ++ Gruppe besonders stark ausgeprägt (s.

Abb. 22).

0.00

Ein Vergleich der Albuminausscheidung zeigte signifikante Unterschiede am Ende der Schwangerschaft auf. In der PE+ Gruppe und beiden mit ANGII infundierten Gruppen konnte Albuminurie nachgewiesen werden. Die ANGII + Gruppe zeigte mit der PE+ Gruppe vergleichbare Albuminuriewerte, während die Albuminurie in der ANGII ++ Gruppe darüber hinausgehend signifikant erhöht war.

Das Gen für neutrophil gelatinase-associated lipocalin wird von renalen Tubuluszellen als Reaktion auf einen akuten Schaden vermehrt exprimiert und daher als Marker für eine akute Nierenschädigung genutzt. Die NGAL Expression in der Niere wurde gegen die Expression des Gens 18 S mittels quantitativer real time-PCR getestet. In der PE+ Gruppe wurde NGAL überexprimiert. Im Gegensatz dazu hatte die Infusion mit ANGII eine Reduktion der NGAL Expression zur Folge, die umso stärker war, je höher die infundierte ANGII Dosis war (s. Abb. 23).

Abbildung 23. NGAL Expression in der Niere

Der Marker für akuten tubulären Nierenschaden NGAL wurde in der PE+ Gruppe verstärkt exprimiert, während er in den mit ANGII infundierten Tierversuchsgruppen herabreguliert war.

Der über physiologische Werte hinausgehenden Akkumulation von Albumin im Urin liegt eine Filtrationsstörung in den Nierenglomeruli oder eine verminderte Rückresorption im Nierentubulus zugrunde. Mithilfe elektronenmikroskopischer Aufnahmen wurde die Niere im Bereich der Glomeruli auf angeschwollene Endothelzellen, miteinander verschmolzene Podozytenfortsätze und Lipid-akkumulation hin untersucht. Als pathologisch konnten die Endothelschwellung und

Ergebnisse - 76 - das vermehrte Auftreten von Lipidvakuolen in der PE+ Gruppe eingestuft werden; in der WT und der PE- Gruppe wurden keine Abnormitäten beobachtet (s. Abb. 24).

Abbildung 24. Elektronenmikroskopie der Niere

Während sich der glomeruläre Bereich der Nieren in der WT und der PE- Gruppe unauffällig zeigte, konnten in der PE+ Gruppe massive Endothelzellschwellungen (Pfeilspitze) und Lipidvakuolen (Sternchen) nachgewiesen werden. (2.000x vergrößert)

Die Nieren der Versuchstiere wurden hinsichtlich ihrer Filterfunktion, ihrer Expression eines Markers für tubuläre Nierenschädigung und ihrer Morphologie untersucht. Albuminurie als Nachweis einer beeinträchtigten Filterfunktion konnte für die PE+ Gruppe gezeigt werden. Dieses Ergebnis korreliert mit der nachgewiesenen erhöhten NGAL Expression und der als pathologisch eingestuften elektronen-mikroskopischen Aufnahmen der Nieren in der PE+ Gruppe. Albuminansammlung im Urin konnte ebenfalls für die ANGII ++ Gruppe gezeigt werden, während die NGAL Expression noch unter dem Expressionsniveau der WT Gruppe lag.

6.4 Herzparameter

Während der Schwangerschaft kommt es im menschlichen Herz-Kreislauf-System zu massiven Umstellungen wie erhöhte Volumenbelastung oder erniedrigtem peripheren Widerstand, die zu einer physiologischen Herzhypertrophie führen. Der Einfluss der Schwangerschaft auf das Herzgewicht (s. Abb. 25A) und das Körpergewicht (s. Abb.

25B) wurde durch Wiegen der Organe beziehungsweise des Versuchstieres untersucht. In der PE- und der PE+ Gruppe wurde das Herz durch die

Schwangerschaft schwergewichtiger während das Körpergewicht in der WT und der PE- Gruppe signifikant zunahm.

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*p<0,05 vs. nicht schwanger

WT PE- PE+

Abbildung 25. Herz- und Körpergewicht unter dem Schwangerschaftseinfluss

Abbildung 25 zeigt das Herzgewicht (A) und das Körpergewicht (B) der Muttertiere: In beiden transgenen Gruppen nahm das Herzgewicht unter dem Einfluss der Schwangerschaft zu, während das Körpergewicht in der WT und der PE- Gruppe signifikant anstieg.

Um einen Vergleich zwischen den verschiedenen Versuchsgruppen zu verdeutlichen, wurden die Ergebnisse aus Abbildung 25A in Abbildung 26 erneut aufgetragen. Im Vergleich mit der WT Gruppe war das Herzgewicht in der PE- Gruppe vor Eintreten der Schwangerschaft vermindert; dies konnte auch am Ende der Schwangerschaft beobachtet werden und wird daher eher nicht auf den Einfluss der Schwangerschaft zurückzuführen sein. Auch in der ANGII ++ Gruppe konnte eine Reduktion des Herzgewichtes verzeichnet werden (s. Abb. 26).

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Abbildung 26. Herzgewicht der Mutter

Auffällig war ein im Vergleich zur WT Gruppe geringeres Herzgewichtes in der PE- Gruppe, sowohl im nicht schwangeren als auch im schwangeren Zustand. Auch in der ANGII ++ Gruppe war das Herzgewicht geringer als in der WT Gruppe.

Aufgrund von Dehnungsreizen durch erhöhten Blutdruck und erhöhte Volumenbelastung setzen Kardiomyozyten vermehrt atrial natriuretic peptide zur Kompensation frei. Durch quantitative real time-PCR wurde die Expression des

Ergebnisse - 78 - Herzhypertrophiemarkers ANP, bezogen auf die 18 S Expression, bestimmt.

Abbildung 27A zeigt den Einfluss der Schwangerschaft auf die ANP Expression im Herz. In der WT Gruppe nahm die ANP Expression während der Schwangerschaft signifikant ab, in der PE- Gruppe hatte die Schwangerschaft keinen Einfluss und in der PE+ Gruppe wurde signifikant mehr ANP exprimiert. Für den Gruppenvergleich in Abbildung 27B wurden die Werte aus Abbildung 27A erneut aufgetragen und um die Ergebnisse vom 15. Schwangerschaftstag erweitert. Bereits d15 war die ANP Expression in der PE+ Gruppe signifikant erhöht; zum Ende der Schwangerschaft wurde ANP darüber hinausgehend verstärkt exprimiert. Ebenso war die ANP Expression in der PE- Gruppe an d15 und d21 vermehrt; verglichen mit der PE+

Gruppe fiel die Vermehrung signifikant geringfügiger aus. In der ANGII + und der ANGII ++ Gruppe wurde ANP ebenfalls signifikant überexprimiert, allerdings signifikant geringer als in der PE+ Gruppe (s. Abb. 27).

Abbildung 27. ANP Expression im Herz

Die ANP Expression im Herz der Muttertiere fiel nach Eintritt der WT Schwangerschaft signifikant ab, wohingegen sie während der PE+ Schwangerschaft signifikant zunahm (A). Erneut aufgetragen zum Vergleich der Gruppen zeigte sich, dass die ANP Expression in der PE- und der PE+ Gruppe an d15 und an d21 erhöht war. Auch in beiden mit ANGII infundierten Gruppen war die ANP Expression am Ende der Schwangerschaft signifikant erhöht. Im Vergleich mit der PE+ Gruppe war die ANP Expression in der PE-, der ANGII + und der ANGII ++ Gruppe d21 signifikant vermindert (B).

ANP wird als Akutmarker einer Herzhypertrophie beschrieben, während das brain natriuretic peptide eher Langzeiteffekte vermittelt. Unter dem Einfluss der Schwangerschaft nahm die BNP Expression, bezogen auf die 18 S Expression, im Herz der WT und der PE- Gruppe signifikant ab (s. Abb. 28A). Wie ein Vergleich zwischen den Gruppen zeigte, wurde in der PE+ Gruppe vor Eintreten der Schwangerschaft und am Ende der Schwangerschaft BNP überexprimiert. Lediglich am Ende der Schwangerschaft war die BNP Expression in der PE- und der ANGII ++

Gruppe signifikant erhöht (s. Abb. 28B).

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Abbildung 28. BNP Expression im Herz

Die mRNA-Expression des brain natriuretic peptide im Herz der Muttertiere nahm während der Schwangerschaft in der WT und der PE- Gruppe ab (A). Erneut aufgetragen zum Vergleich der

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