2. Immobilisierung von Azabis(oxazolinen)
3.2 Einsatz der Azabis(oxazoline) in der Kharash-Sosnovsky Reaktion
Die allylische Oxidation mit Perestern in Gegenwart von Kupfersalzen, auch als Kharash-Sosnovsky Reaktion[1] bekannt, stellt einen sehr selektiven und effektiven Zugang zu allylischen Estern dar. Nach Verseifung oder Reduktion sind ebenfalls deren allylische Alkohole erhältlich. Durch Zusatz eines chiralen Liganden kann die Oxidation auch enantioselektiv durchgeführt werden. Eine Vielzahl Kupfer-komplexierender Liganden wie Prolin, Bipyridine, Phenanthroline oder 2,2’-Dipyridylamine[2] wurden bereits in dieser Reaktion eingesetzt, führten aber in Bezug auf ihre Ausbeute und Enantioselektivitäten nur zu moderaten Ergebnissen. Die Bis(oxazoline) wurden erstmals von Pfaltz et al.[3] auf ihr Potential in dieser Reaktion getestet, und zur Oxidation verschiedener Cycloalkene verwendet. Hierbei wurde Kupfer(I)triflat als Katalysator eingesetzt und die Lösungsmittel Acetonitril und Aceton verwendet. Bei Raumtemperatur konnte nach drei Tagen der gewünschte Ester in einer Ausbeute von max. 75% isoliert werden, durch Erniedrigung der Reaktionstemperatur wurden wesentlich längere Reaktionszeiten benötigt. Die erhaltenen Enantioselektivitäten lagen zwischen 60 und ca. 80% ee, wobei Cyclohexen deutlich niedrigere Selektivitäten ergab (Tabelle 14), als Hauptenantiomer wurde die (R)-Form erhalten.
n n O
N O O
N
iPr
iPr
Cu(I)OTf (5 mol%)
141 143
Ph t-BuOOCOPh O
142
Eintrag Substrat Solvent Zeit [d] Temperatur [°C] Ausbeute [%] ee [%]
1 n=1 CH3CN 4 23 74 74
2 n=1 Aceton 22 -20 66 82
3 n=2 CH3CN 9 23 64 61
4 n=2 Aceton 3 23 69 64
5 n=3 CH3CN 3 23 75 74
Tabelle 14: Ausgewählte Ergebnisse der Oxidation cyclischer Alkene nach Pfaltz.[3]
Nahezu gleichzeitig wurden von Andrus et al.[4] mit einem tert-Butyl-sybstituierten Bis(oxazolin) ähnliche Ergebnisse erhalten, bei einer Reaktionsführung in Acetonitril bei -20 °C konnte Cyclohexen mit einer Enantioselektivität von 80% ee oxidiert werden. Beim Mechanismus der Reaktion geht man von einer reduktiven Homolyse der Sauerstoff-Sauerstoff-Bindung des Peresters 143 durch Kupfer(I) zu Kupfer(II)benzoat (B) und dem tert-Butoxy-Radikal (A) aus (Abbildung 14). Dieses tert-Butoxy-Radikal spaltet ein allylisches Wasserstoffatom ab und formt tert-Butanol, das entstandene allylische Radikal D wird durch rasche Addition der Kupfer(II)-Spezies zum Allyl-Kupfer(III)benzoat E. Durch eine Umlagerung dieser Zwischenstufe entsteht nun der Allylester G und der Kupfer(I)katalysator wird zurückgebildet (Abbildung). Alternativ wird im Übergangszustand mit einer Wechselwirkung des Kupfers mit dem Radikal (F) argumentiert, in der Literatur wird aber E bevorzugt.[7]
Abbildung 14: Mechanismus der Oxidation nach Andrus et al.[4]
Im Übergangszustand E geht man von einer nahezu tetraedrischen Koordination des Kupfers mit den Bis(oxazolin)-Stickstoffen und dem Substrat aus (Abbildung 15).
Durch die Abschirmung des Kupfers durch den Liganden ist die Anordnung E1, die zum Hauptenantiomer führt, gegenüber E2 begünstigt, da in der Form E2 die sterisch anspruchsvollen Reste an den Bis(oxazolinen) mit dem Substrat wechselwirken.
N N
O Cu O
O
O Ph
N N
O Cu O
O Ph O
E1 E2
sterisch begünstigte Form sterisch ungünstige Form
Abbildung 15: Vorgeschlagene Übergangszustände für die allylische Oxidation nach Andrus et al.[4]
Neben der Variation der eingesetzten Metallsalze[6] wie Eisensalze oder unterschiedliche Anionen, wurden auch Liganden wie Trisoxazoline[5] oder Pyridinbis(oxazoline)[7] eingesetzt. Ebenso wurde versucht, Kupfer(II)salze als Katalysatoren einzusetzen,[5] wobei, im Vergleich zu den Kupfer(I)salzen mit Trisoxazolinen als Liganden etwas höhere Enantioselektivitäten erreicht wurden. Mit Bis(oxazolin)-Cu(II)-Komplexen wurden bisher, verglichen mit den Kupfer(I)salzen, schlechtere Reaktivitäten und Selektivitäten erhalten.[3] Der Mechanismus wird hierdurch komplizierter und ist bisher noch nicht klar aufgeklärt, man geht aber von einem Übergangszustand vom Typ E (Abbildung 14) aus.
Durch einen Zusatz von Molekularsieb 4 Å bei der Verwendung von Kupfer(I)pyridinbis(oxazolin) 144 (Abbildung 16) konnte ebenfalls ein positiver Effekt erzielt werden, und es wurde bei der Oxidation von Cyclohexen in Aceton nach 28 Tagen ein Enantiomerenüberschuß von 86% ee und eine Ausbeute von 88%
erreicht.[7] Dies entspricht der höchsten, bisher mit diesem Substrat erreichten Selektivität, die auch mit dem Katalysatorsystem von Katsuki et al.[8] dem Trisoxazolin-Kupfer(II)-Komplex 145 mit Ausbeuten um 50% nach 200 h erhalten werden konnte.
Abbildung 16: Effektive Katalysatorsysteme für die allylische Oxidation nach Singh et al.[7] und Katsuki et al.[8]
Nach diesen erfolgversprechenden Ergebnissen, und der strukturellen Verwandtschaft der Azabis(oxazoline) zu den Bis(oxazolinen), wurde im Rahmen dieser Arbeit versucht, die Oxidation von Cyclohexen mit Azabis(oxazolin)-Kupfer Komplexen zu katalysieren. Verwendet wurden dazu die Liganden 28a, 47a und 78, als Lösungsmittel wurde Aceton gewählt, die Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt und die Liganden wurden in-situ mit Kupfer(II)triflat komplexiert.
Abbildung 17: Liganden für die Oxidation von Cyclohexen.
Bei einem ersten Versuch mit Ligand 78 wurde durch Zugabe von Phenylhydrazin das Kupfer(II) zu Kupfer(I) reduziert, und nach einem Tag Reaktionszeit konnte das Produkt in 20 % Ausbeute erhalten werden.
O O Ligand (3 mol%)
Cu(OTf)2 (2.5 mol%) OO
O
Aceton, R.T.
141b 142b
Schema 59: Oxidation von Cyclohexen 141b.
Bei weiteren Versuchen ohne Zusatz von Phenylhydrazin, also einer Kupfer(II)-Komponente als Katalysator, wurden mit den jeweiligen Komplexen bessere Ausbeuten von 62-65% erhalten. Allerdings war eine genaue Bestimmung der Enantiomerenüberschüsse nicht möglich, da mittels chiraler HPLC mit der vorhandenen Ausstattung nur eine Antrennung der beiden Enantiomere möglich war.
Statt einem Verhältnis der Signale des Racemates von 50:50 wurde ein Verhältnis von 43.6 : 56.4 entsprechend 12.8% ee für das (S)-Enantiomer erhalten, was nicht dem tatsächlichen Wert entspricht (Abbildung 18).
Abbildung 18: Chirale HPLC-Messung des Racemates der Oxidation.
Mit Ligand 78 wurde durch Integration der Flächen unterhalb des Graphen der HPLC-Spektren ein Enantiomerenüberschuß von 64% ee für das (R)-Enantiomer errechnet, aufgrund der schlechten Auftrennung und des Drehwertes von -171 ° (c = 1, CHCl3) sollte der tatsächliche Wert aber wesentlich höher liegen.
Abbildung 19: Chirale HPLC-Messung der Katalyse mit 78-Cu(OTf)2.
Bei Verwendung von Ligand 47a wurde ebenfalls dieses Problem beobachtet. Der errechnete Wert für den Enantiomerenüberschuß liegt hier bei 69% ee, sollte aber aufgrund des Drehwertes bei einer besseren Auftrennung erheblich höher sein. Die Messung der optischen Rotation indizierte ebenfalls eine wesentlich höhere Selektivität für diese Reaktion.
Abbildung 20: Chirale HPLC-Messung der Katalyse mit 47a-Cu(OTf)2.
Die HPLC-Messungen wurden nach Literaturangaben durchgeführt, zu einer besser Auftrennung ist eine Modifikation dieser Methoden notwendig. Umgangen werden könnte dieses Problem durch die Verwendung der Enantiomere der Liganden. Somit würde man das (S)-Enantiomer, also das bei der HPLC-Messung später eluierende Enantiomer im Überschuss erhalten. Im Spektrum würde damit ein wesentlich geringeres „tailing“ des ersten Signales auftreten, und könnte somit eine Basislinientrennung der beiden Enantiomere erreicht werden.
[1] M. S. Kharash, G. J. Sosnovsky, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 756.
[2] (a) A. Levina, J. Muzart, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 147; (b) M. J.
Södergren, P. G. Andersson, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7577; (c) A. V.
Malkov, M. Bella, V. Langer, P. Kocovsky, Org. Lett., 2000, 2, 3047; (d) W.-S.
Lee, H.-L. Kwong, H.-L. Chan, W.-W. Choi, L.-Y Ng, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1007-1013; (e) G. Chelucci, A. Iuliano, D. Muroni, A. Saba, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 191, 2003, 29-33; (f) A. V. Malkov, D.
Pernazza, M. Bella, A. Massa, F. Teplý, P. Meghani, P. Kokovský, J. Org.
Chem., 2003, 68, 4727-4742; (g) C. Bolm, J.-C. Frison, J. Le Paih, C.
Moessner, G. Raabe, . J. Organomet. Chem., 2004, 689, 3767-3777; (h) C.
Bolm, J.-C. Frison, J. Le Paih, C. Moessner, Tetrahedron Lett., 2004, 45, 5019-5021.
[3] A. S. Gokhale, A. B. E. Minidis, A. Pfaltz, Tetrahedron Lett.,1995, 36, 1831.
[4] M. A. Andrus, A. B. Argade, X. Chen, M. G. Pamment, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2945.
[5] K. Kawasaki, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 53, 6337.
[6] J. S. Clark, K. F. Tolhurst, M. Taylor, S. J. Swallow, Chem. Soc., Perkin Trans.
1, 1998, 1167.
[7] G. Sekar, A. DattaGupta, V. K. Singh, J. Org. Chem., 1998, 63, 2961.
[8] Y. Kohmura, T. Katsuki, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3941.
3.3 Die katalytische asymmetrische Michael Additionen
Die Bildung neuer C-C-Bindungen stellt eine große Herausforderung in der Synthetischen Chemie dar. Eine Möglichkeit dazu ist die Friedel-Crafts-Alkylierung, bei der aromatische C-H-Bindungen mit Alkenen reagieren.[1] Führt man diese Reaktion enantioselektiv aus, erhält man optisch aktive aromatische Verbindungen aus einfachen Ausgangsmaterialien. Nachdem die ersten Additionen aromatischer Substanzen an aktivierte Alkane wie Carbonyle oder Imine schon seit längerem bekannt sind[2], wurde erstmals von Jørgensen et al. eine katalytische enantioselektive Alkylierung von Heteroaromaten mit Alkylidenmalonat erforscht.[3]
Im Gegensatz zur racemischen Variante, die Kerr et al. bereits 1996 Y(OTf)3 -katalysiert in 77% Ausbeute durchführte,[4] fungiert bei der asymmetrischen Variante ein Kupfertriflat-bis(oxazolin)-Komplex als aktivierende Lewissäure (Schema 60). Die Reaktion, die auch als Addition von Indol 146 an einen Michael-Akzeptor betrachtet werden kann, wurde bei Raumtemperatur in THF unter Einsatz des t-Butyl substituierten BOX-Liganden durchgeführt. Bei der Verwendung des unsubstituierten Indoles mit dem Diethylester des unsubstituierten Alkylidens konnten 60% ee bei 73% Ausbeute erzielt werden (Tabelle 15, Eintrag 1), den höchsten Enantiomerenüberschuß von 69% erhielt man mit dem 2-Cl-Ph-substituierten Alkyliden (Tabelle 15, Eintrag 5). Die eingesetzten Methylester führten zu etwas höheren Ausbeuten bei niedrigeren Selektivitäten (Tabelle 15, Eintrag 1, 2).
NH R2
COOR3 COOR3
NH
COOR3 COOR3 +
Cu(OTf)2 10 mol%
24 h, THF, RT R1
N O O
N
tBu tBu
146 147 148
Schema 60: Enantioselektive Friedel-Crafts Reaktion nach Jørgensen et al.[3]