4 Ergebnisse und Diskussion
4.2 Einflussnehmende Faktoren auf die ET in vivo
Neben den Stärken dieser Arbeit, welche vor allem die lange Nachbeobachtungszeit und die genaue Auswertbarkeit der Medikamentenverordnungen sind, finden sich naturge-mäß auch Limitationen. Eine langfristige und kontinuierliche Immunsuppression mit mTOR-Inhibitoren lag nur bei 18 der 90 untersuchten Patienten (20%) vor, wodurch die statistische Power reduziert und eine Anfälligkeit unserer Analysen auf Fehler der zwei-ten Art deutlich erhöht wurde. Demzufolge zeigen sich in der statistischen Analyse ledig-lich starke Assoziationen signifikant und potentiell vorhandene, schwächere Assoziatio-nen bleiben insignifikant. Eine vorherige Fallzahlkalkulation für eine ausreichend großen Kohorte von Patienten, die langfristig und kontinuierlich mTOR-Inhibitoren erhielten, wäre von Nöten gewesen. Dies war aber im Rahmen des Studiendesigns dieser Arbeit nicht möglich, da ausschließlich aus einem bereits innerhalb der vorgeschalteten, inter-ventionellen Studie vorhandenen Patientenkollektiv rekrutiert wurde und somit nur eine sehr begrenzte Anzahl an potentiellen Studienteilnehmern vorhanden war.
Die nichtinvasive Diagnostik mittels OCT und Dermatoskopie ist ein etabliertes Verfah-ren und weist eine hohe Sensitivität auf. Der Goldstandard der Diagnostik von NMSC ist jedoch eine invasive Diagnostik, zum Beispiel die Exzisionsbiopsie (66). Die Möglichkeit der Exzisionsbiopsie in unserem Zentrum bei V.a. NMSC wurde den Patienten offeriert.
Bei Ablehnung dieser invasiven Diagnostik in unserem Zentrum wurde den Patienten eine solche bei einem wohnortnahen, niedergelassenen Dermatologen ausdrücklich empfohlen. Die histopathologischen Ergebnisse der Biopsien wurden angefordert und in der Datenanalyse berücksichtigt.
Eine weitere Limitation dieser Studie war die Generierung von Daten durch Patienten-befragungen mittels Fragebogen, da dies die Gefahr von Informationsbias birgt. Hierzu zählen unter anderem recall und reporting bias. Dabei bedeutet recall bias, dass die Probanden sich retrospektiv nicht mehr korrekt an Begebenheiten erinnern. Reporting bias meint, dass auf Fragen mit möglicherweise negativ konnotierten Antworten mit einer vermeintlich erwünschten, nicht negativ konnotierten Antwort geantwortet wird (79).
Schließlich führt das retrospektive und unizentrische Design zu einer reduzierten
Aus-Nichtmelanozytäre Hauttumore (nonmelanoma skin cancer, NMSC) sind die häufigsten malignen Neoplasien nach Organtransplantation. Lungentransplantierte haben diesbe-züglich im Vergleich zu Nieren- oder Lebertransplantierten ein erhöhtes Risiko, was vor allem auf eine höher dosierte immunsuppressive Therapie zurück zu führen ist. Der mTOR-Inhibitor Everolimus ist in der Lage, bei Nierentransplantierten dieses Risiko zu senken und die Progression von NMSC zu verlangsamen. Insbesondere bei Patienten mit geringer Tumorlast ist dieser Effekt zu beobachten. Ebenfalls reduzieren mTOR-In-hibitoren als Zeichen der Proliferationshemmung in vitro die ET von Hautmodellen. Ob Everolimus bei Lungentransplantierten ebenfalls das Risiko für die Entstehung von NMSC senken kann und welche Auswirkungen der mTOR-Inhibitor auf die Epidermis in vivo hat, ist bisher noch nicht ausreichend untersucht.
Zur Charakterisierung von Risikofaktoren für die Entstehung NMSC nach Lungentrans-plantation und die ET beeinflussenden Faktoren wurden innerhalb der dieser Disserta-tion zugrundeliegenden retrospektiven Kohortenstudie 90 Lungentransplantierte und ehemalige Teilnehmer der prospektiven Studie “Immunosuppressive Therapy With Cer-tican® (Everolimus) After Lung Transplantation” dermatologisch untersucht und deren ET mittels OCT quantifiziert.
Nach einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 101 Monaten stellten wir eine Prävalenz von 38 % für NMSC oder NMSC-Vorstufen fest. Hinsichtlich der Prävalenz für NMSC oder NMSC-Vorstufen gab es keinen Unterschied zwischen der Gruppe der Pa-tienten, die seit LTx eine Everolimus-basierte Immunsuppression erhielten im Vergleich zu den restlichen Patienten. Risikofaktoren für das Auftreten von NMSC nach LTx waren das männliche Geschlecht und die Dauer einer Therapie mit dem Antimykotikum Vori-conazol. In unserer Untersuchung identifizierten wir die Körperregion, das Geschlecht, das Alter und den Hauttyp nach Fitzpatrick als Faktoren, die die ET bei Lungentrans-plantierten beeinflussen. Eine langfristige Immunsuppression mit Everolimus hatte hier keine Auswirkung.
Zusammenfassend konnten wir in einer Kohorte von 90 Lungentransplantierten eine
tet werden, ausgiebigen Sonnenschutz betreiben und sich unabhängig ihres immunsup-pressiven Regimes regelmäßigen dermatologischen Kontrollen unterziehen.
6 Ausblick
Die vorliegende Arbeit konnte an 90 Lungentransplantieren einige der bekannten Risi-kofaktoren für das Auftreten von NMSC nach LTx bestätigen. Aufgrund mangelnder sta-tistischer Power konnte jedoch die Hypothese, dass ein langfristiger Einsatz von mTOR-Inhibitoren das Risiko für NMSC nach LTx senkt, nicht bestätigt werden. Nichtsdestotrotz helfen die Ergebnisse, Lungentransplantierte zu identifizieren, welche die entsprechen-den Risikofaktoren aufweisen und dementsprechend besonders engmaschig präventive Maßnahmen durchzuführen. Um in Zukunft bei diesen Patienten noch vor klinischer Ma-nifestation von NMSC und NMSC-Vorstufen den Beginn dieser Erkrankungen festzustel-len, wird ein Anschlussprojekt die Methodik der UV-Photographie innerhalb des vorlie-genden Patientenkollektivs evaluieren und validieren.
Die UV-Photographie ist in der Lage, UV-Schäden der Haut optisch sichtbar zu machen und somit Hinweise auf das Risiko für NMSC und auch das maligen Melanom zu geben, bevor diese sich klinisch manifestieren (80–82). Die Ergebnisse der Photographie sollen mit den bereits erfassten Risikofaktoren der Patienten korreliert werden. Dadurch soll diese neue Untersuchungstechnik in Bezug auf ihren Nutzen in der Prävention von NMSC und NMSC-Vorstufen innerhalb unseres Kollektivs von Lungentransplantierten durch die bereits erhobenen klinischen Daten und ermittelten Risikofaktoren validiert werden. Die Erfassung subklinischer UV-Schäden der Haut kann zusätzliche Informati-onen über die „konventionelle“ dermatologische Untersuchung hinaus liefern. Das Ziel des Anschlussprojektes ist, durch Sichtbarmachen von UV-Schäden mittels UV-Photo-graphie eine präzisere Risikostratifizierung für die Entwicklung von NMSC und NMSC-Vorstufen zu erreichen und die individuelle Beratung der Patienten zu einem entspre-chenden UV-Schutz zu verbessern.
Neben diesem geplanten Projekt bedarf es jedoch ebenfalls prospektiver, randomisierter Studien hinsichtlich der Effekte von mTOR-Inhibitoren auf das NMSC Risiko nach LTx,
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8.1 Erhebungsbogen
Erhebungsbogen ID: Datum:
1) Dermatologische Anamnese VOR Lungentransplantation
Hauttumoren VOR Transplantation: ❑nein, ❑ja, ❑ unbekannt Wenn ja, wann (erstmaliges Auftreten)?
Wenn ja, wer war der behandelnde Arzt / die behandelnden Ärzte (Name/Ort/Adresse)?
Wenn ja, welcher Hauttumor genau (falls bekannt)? ___________________________________
Therapie des Hauttumors: ❑ Operation, ❑ Bestrahlung, ❑ örtliche Behandlung (z.B. Salben), ❑ Operation + Bestrahlung, ❑ andere________________________________________________
Therapieergebnis: ❑ kein Wiederauftreten, ❑ Wiederauftreten/Verschlechterung, ❑ Zweittumor _______________________________________
Andere Hauterkrankungen VOR Transplantation (nur in den letzten 5 Jahren vor Tx)
❑ Ekzeme, ❑ Akne (Pickel), ❑ Psoriasis (Schuppenflechte), ❑ Ausschlag, ❑ Gürtelrose,
❑ Herpes (Lippen, Genital), ❑ andere
UV-Licht-Belastung vor Transplantation: ❑ gering (selten Sonnenbrand, wenig gebräunt), ❑ mäßig ❑, stark (häufig Sonnenbrand, häufig stark gebräunt)
Ausgedehnte berufliche oder häufige private Tätigkeit (Hobby) im Freien vor Transplantation:
❑ nein, ❑ja, ❑ Ich weiß nicht
Solarium: ❑ nie , ❑ selten (weniger als 3x/Jahr) , ❑ häufiger
Verwendung von Lichtschutz (Creme, Hut, Textilien) bei Sonnenlicht vor Transplantation: ❑ selten,
❑ gelegentlich, ❑ regelmäßig
Andere Tumorerkrankung VOR Transplantation: ❑ nein, ❑ ja, ❑ unbekannt Wenn ja, wann (erstmaliges Auftreten)?
Wenn ja, wer war der behandelnde Arzt / die behandelnden Ärzte (Name/Ort/Adresse)?
Wenn ja, welcher Tumor genau (falls bekannt)? ___________________________________
2) Dermatologische Anamnese NACH Lungentransplantation
Hauttumoren nach Transplantation: ❑ nein, ❑ ja, ❑ unbekannt Wenn ja, wann (erstmaliges Auftreten)?
Wenn ja, wer war der behandelnde Arzt / die behandelnden Ärzte (Name/Ort/Adresse)?
2 Wenn ja, welcher Hauttumor genau (falls bekannt)? ___________________________________
Therapie des Hauttumors: ❑ Operation, ❑ Bestrahlung, ❑ örtliche Behandlung (z.B. Salben), ❑ Operation + Bestrahlung, ❑ andere________________________________________________
Therapieergebnis: ❑ kein Wiederauftreten, ❑ Wiederauftreten/Verschlechterung, ❑ Zweittumor _______________________________________
Veränderung anderer Hauterkrankungen nach Transplantation:
❑ gebessert/kein Wiederauftreten, ❑ unverändert, ❑ Verschlechterung/Wiederauftreten Kommentar___________________________________________________________________
Neue andere Hauterkrankungen NACH Transplantation:
❑ Ekzeme, ❑ Akne (Pickel), ❑ Psoriasis (Schuppenflechte), ❑ Ausschlag, ❑ Gürtelrose,
❑ Herpes (Lippen, Genital), ❑ Warzen, ❑ leichte Verletzlichkeit, ❑ Haut-GvHD, ❑ trockene Haut,
❑ andere_______________________________________
UV-Licht Belastung NACH Transplantation: ❑ gering (selten Sonnenbrand, wenig gebräunt), ❑ mäßig, ❑ stark (häufig Sonnenbrand, häufig stark gebräunt)
Ausgedehnte berufliche oder häufige private Tätigkeit (Hobby) im Freien nach Transplantation:
❑ nein, ❑ja, ❑ Ich weiß nicht
Solarium nach Transplantation: ❑ nie, ❑ selten (weniger als 3x/Jahr), ❑ häufiger Verwendung von Lichtschutz (Creme, Hut, Textilien nach Transplantation): ❑ selten, ❑ gelegentlich, ❑ regelmäßig
Entwicklung der „Muttermale“ nach Tx: ❑ weniger, ❑ unverändert, ❑ mehr Andere Tumorerkrankung NACH Transplantation: ❑ nein, ❑ja, ❑ unbekannt Wenn ja, wann (erstmaliges Auftreten)?
Wenn ja, wer war der behandelnde Arzt / die behandelnden Ärzte (Name/Ort/Adresse)?
Wenn ja, welcher Tumor genau (falls bekannt)? ___________________________________
3) Allgemeine dermatologische Untersuchung
Hauttyp: ❑ I, ❑ II, ❑ III, ❑ IV, ❑ V, ❑ VI
Haartyp: ❑ rot, ❑ hellblond, ❑ dunkelblond, ❑ braun, ❑ schwarz Zeichen der Lichtschädigung: ❑ nein, ❑ja
Wenn ja, welche (z.B. Lentigines):
3 Atypische Naevi: ❑ keine ❑ 1-5 ❑ 6-10 ❑>10
4) Spezieller dermatologische Befund
Erkrankung 1: (1-Tumor, 2-Infekt, 3-Psoriasis, 4-Atopie, 5-Ekzem, 6-Allergie, 7-Gvhd, 8-Andere)
Genauere Diagnose 1: (Tumor: 11-AK, 12-M.Bowen, 13 Spinaliom, 14-Basaliom, 15-Melanom, 16-andere)
(Infekt: 21: HPV, 22-Herpes, 23-Mykose, 24-Bakterien, 25-andere) Klartext Diagnose 1:
Diagnosedatum:
Diagnostik Erkrankung 1: (1-Biopsie, 2-Abstrich, 3-PCR, 4-Allergietestung, 5-andere) Anmerkung Diagnostik Erkrankung 1:
Therapie Erkrankung 1: (1-Exzision, 2-Kryo, 3-Curettage, 4-PDT, 5-Lokal, 6-Systemisch, 7-andere)
Anmerkung Therapie Erkrankung 1:
Therapieergebnis Erkrankung 1: (1-komplette Abheilung, 2-partielle Abheilung, 3-unverändert, 4-schlechter)
Erkrankung 2: (1-Tumor, 2-Infekt, 3-Psoriasis, 4-Atopie, 5-Ekzem, 6-Allergie, 7-Gvhd, 8-Andere)
Genauere Diagnose 2: (Tumor: 11-AK, 12-M.Bowen, 13 Spinaliom, 14-Basaliom, 15-Melanom, 16-andere)
(Infekt: 21: HPV, 22-Herpes, 23-Mykose, 24-Bakterien, 25-andere) Klartext Diagnose 2:
Diagnosedatum:
Diagnostik Erkrankung 2: (1-Biopsie, 2-Abstrich, 3-PCR, 4-Allergietestung, 5-andere) Anmerkung Diagnostik Erkrankung 2:
Therapie Erkrankung 2: (1-Exzision, 2-Kryo, 3-Curettage, 4-PDT, 5-Lokal, 6-Systemisch, 7-andere)
Anmerkung Therapie Erkrankung 2:
Therapieergebnis Erkrankung 2: (1-komplette Abheilung, 2-partielle Abheilung, 3-unverändert, 4-schlechter)
4 Hautdicke lichtexponierte Haut (Stirn):
Hautdicke nicht-lichtexponierte Haut (Innenseite Oberarm):
Untersuchung auffälliger Läsionen: (0-nein, 1-ja) Wenn ja, welche (OCT Befunde anhängen):
6) Untersuchung mit UV-Scan
Untersuchung durchgeführt: (0-nein, 1-ja)
Aufnahmen für verblindete Untersuchung archiviert: (0-nein, 1-ja)
7) Verlauf der Hauterkrankung
Konsequenzen aus dermatologischer Erkrankung: (0-nein, 1-ja) Wenn ja, welche (z.B. Umstellung Immunsuppression, prophylaktische Therapie, Lichtschutzmaßnahmen):
Verlaufuntersuchung:
Untersuchungsdatum:
Erkrankung 1: (1-komplette Abheilung, 2-partielle Abheilung, 3-unverändert, 4-schlechter) Erkrankung 2: (1-komplette Abheilung, 2-partielle Abheilung, 3-unverändert, 4-schlechter) Neue Erkrankung: (Kodierung siehe oben)
Anmerkungen:
Ich danke zuallererst meiner Doktormutter Frau Prof.’in Dr. med. Imke Grimmelmann für die Bereitstellung der Thematik dieser Dissertation, die unterstützende Betreuung und die Möglichkeit der Publikation und Präsentation der Ergebnisse unserer Arbeit. Herrn Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer möchte ich ebenfalls für die fördernde Unterstützung meiner Dissertation, eine „immer offenstehende Tür“ und die freundliche Atmosphäre im
Ich danke zuallererst meiner Doktormutter Frau Prof.’in Dr. med. Imke Grimmelmann für die Bereitstellung der Thematik dieser Dissertation, die unterstützende Betreuung und die Möglichkeit der Publikation und Präsentation der Ergebnisse unserer Arbeit. Herrn Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer möchte ich ebenfalls für die fördernde Unterstützung meiner Dissertation, eine „immer offenstehende Tür“ und die freundliche Atmosphäre im