Ein neuer Biomarker bei Patienten mit CTEPH

Basierend auf den vielversprechenden Ergebnissen der Untersuchung von H-FABP bei Patienten mit akuter Lungenembolie (Kaczynska et al. 2006; Puls et al. 2007) wurde in der vorliegenden Arbeit der prognostische Stellenwert des neuen Biomarkers bei Patienten mit Chronisch-Thromboembolischer Pulmonalen Hypertension (CTEPH) untersucht. Dazu wurden sich auf eine Population von 93 Patienten mit gesicherter Diagnose CTEPH konzentriert, die über einen medianen Zeitraum von 3,5 Jahren beobachtet wurden. Während dieser Zeit erhielten 52 Patienten (56%) eine pulmonale Thrombendarterektomie (PEA), und 46 Patienten (49%) hatten einen ungünstigen Verlauf, definiert als CTEPH-assoziierter Tod oder Lungentransplantation. Da bekannt ist, dass ca. 10-15% der Patienten, bei denen eine PEA durchgeführt wurde, postoperativ eine persistierende pulmonalarterielle Hypertension zeigen (Auger et al. 2004) mit konsekutiver Verschlechterung der Prognose, wurde die Definition eines ungünstigen Verlaufes um diesen Punkt erweitert.

4.1.4.1 Prognostischer Stellenwert von H-FABP

H-FABP-Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung waren signifikant höher bei Patienten mit einem ungünstigen Verlauf in der Beobachtungsperiode verglichen mit Patienten mit einem günstigen Verlauf (P=0,028). Mit steigenden H-FABP-Plasmaspiegeln (Tertilen) reduzierte sich kontinuierlich die Wahrscheinlichkeit für ein ereignisfreies Überleben. Mittels Cox-Regressionsanalyse konnten H-FABP-Plasmalevel, neben dem invasiv ermittelten (Rechtsherzkatheter) mittleren rechtsatrialen Druck (mRAP) und der Durchführung einer chirurgischer Therapie (PEA), als unabhängige Prädiktoren für einen ungünstigen Langzeitverlauf identifiziert werden.

Verglichen mit H-FABP, wurde für den etablierten Biomarker einer myokardialen Schädigung Troponin T eine enttäuschend niedrige prognostische Sensitivität für die Voraussage eines ungünstigen Langzeitverlaufes gefunden. Nur 4 Patienten (4%) hatten detektierbare (≥0,01µg/l) Troponin-T-Plasmaspiegel zum Zeitpunkt der Diagnosestellung – alle 4 Patienten hatten einen ungünstigen Langzeitverlauf. Daraus wird ersichtlich, dass eine Erhöhung von Troponin T – sofern vorhanden – ein Indikator für einen ungünstigen Verlauf bei Patienten mit CTEPH ist.

Dennoch stehen die hier beobachteten Ergebnisse teilweise im Widerspruch zu einer Studie, in der gezeigt wurde, dass Troponin T bei einer größeren Anzahl von Patienten (8 von 56 untersuchten Patienten (14,3%)) mit Pulmonalarterieller Hypertension (PAH) unterschiedlicher

Diskussion

77 Ätiologie erhöht ist (Torbicki et al. 2003b). Trotz vergleichbarer hämodynamischer Parameter hatten diese 8 Patienten einen signifikant schlechteren Langzeitverlauf (24 Monate) als Patienten ohne Erhöhung von Troponin T. Obwohl die exakte Ursache für die offensichtlichen Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen dieser Arbeit und der Studie von Torbicki et al. unklar ist, schloss die besagte Studie nur eine kleine Anzahl (n=5) von Patienten mit CTEPH ein.

Weitere Studien, die den prognostischen Stellenwert von Troponin T bei Patienten mit PAH oder CTEPH untersucht haben, liegen derzeit nicht vor.

Die Befunde der vorliegenden Arbeit deuten auf eine Überlegenheit von H-FABP über Troponin T in der Risikostratifizierung von Patienten mit CTEPH und in der Vorhersage von ereignisfreiem Langzeitüberleben. Diese Beobachtungen stehen in Einklang mit den Ergebnissen der Untersuchung bei Patienten mit akuter Lungenembolie und akuter RV Dysfunktion (siehe Kapitel 4.1.2) und lassen sich durch die theoretischen Vorteile von H-FABP (kleinere Molekulargröße und isoliertes Vorkommen im zytoplasmatischen Raum mit resultierender günstigerer Freisetzungskinetik verglichen mit Troponin T, hoher myokardialen Spezifität sowie schneller renalen Elimination) (Alhadi und Fox 2004) erklären (siehe auch Kapitel 4.1.1).

4.1.4.2 H-FABP identifiziert PEA Patienten mit ungünstiger Langzeitprognose

Die chirurgische pulmonale Thrombendarterektomie (PEA) wurde erstmals 1957 durchgeführt und ist aufgrund des potentiell kurativen Ansatzes die Therapie der Wahl für Patienten mit CTEPH (Rubin et al. 2006). Dabei wird im Gegensatz zur operativen Therapie der akuten Lungenembolie keine Embolektomie, sondern eine Endarterektomie mit bilateraler Pulmonalarterien-Inzision und Entfernung der Intima und Teilen der Media und so des organisierten, eingebauten fibrösen Gewebes durchgeführt (Jamieson et al. 1993).

Abbildung 23. Operationspräparate; aus Lang (2004, S. 2237).

Abbildung A zeigt einen weißlich-gelb, fibrösen, organisierten Thromboembolus aus dem Pulmonalarterienbaumes eines Patienten mit CTEPH (Thrombendarterektomie).

Abbildung B hingegen zeigt einen frischen roten Thrombus eines Patienten mit akuter Lungenembolie (Embolektomie nach Trendelenburg).

Diskussion

78 Die perioperativen Mortalitätsraten sinken kontinuierlich und betragen heute in erfahrenen Zentren unter 10% (Jamieson et al. 2003; Klepetko et al. 2004). Postoperativ profitieren die Patienten von einer exzellenten und nachhaltigen Verbesserung der hämodynamischen Parameter (z.B. der Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstandes (PVR) um durchschnittlich 65% (Fedullo et al. 2001)), der körperlichen Belastbarkeit (Reduktion der NYHA-Klasse von III / IV auf I / II in ca. 90% der Fälle) und somit der Lebensqualität (Archibald et al. 1999) sowie Langzeitüberlebensraten von bis zu 80% (Condliffe et al. 2008).

In der vorliegenden Arbeit konnte der vorteilhafte Effekt der chirurgischen Therapie verglichen mit einer medikamentösen Therapie auf das Langzeitüberleben bestätigt werden (siehe Abbildung 15). Darüberhinaus konnte gezeigt werden, dass von den 52 Patienten, die eine chirurgische Behandlung erfahren habe, Patienten mit einem ungünstigen Langzeitverlauf signifikant höhere H-FABP-Spiegel hatten als Patienten mit einem günstigen Verlauf (siehe Abbildung 16). Die Bestimmung von H-FABP könnte daher geeignet sein, Patienten zu identifizieren, die von einer PEA profitieren würden. Diese klinisch relevante Hypothese bedarf jedoch der Untersuchung in größeren prospektiven Studien. Zusätzlich sind weitere Studien notwendig, um zu untersuchen, ob die serielle Messung von H-FABP als Surrogat-Biomarker für das Monitoring von Therapieerfolgen verwendet werden kann. Diesbezüglich muss noch erwähnt werden, dass in die vorliegende Studie keine Patienten eingeschlossen wurden, die mit neuen pharmakologischen Substanzen wie Prostazyklinanaloga, unselektiven und ET_A-selektiven Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Phosphodiesterase-5-Inhibitoren behandelt wurden, die bei Patienten mit distaler Lokalisation der pulmonalen Thromben (Typ IV, „small-vessel disease“ (Thistlethwaite et al. 2002)), Kontraindikation für eine chirurgische Thrombendarterektomie, persistierender pulmonalarterieller Hypertension nach PEA oder auch als „bridging-therapy“ bis zur Operation heutzutage versuchsweise eingesetzt werden, um den pulmonalvaskulären Widerstand und den pulmonalarteriellen Druckes zu senken. Bislang ist jedoch nicht abschließend belegt, dass CTEPH Patienten davon einen langfristigen Nutzen haben (Hoeper et al. 2006), auch wenn erste Studiendaten vermuten lassen, dass diese Pharmaka einen positiven Effekt auf den klinischen Verlauf haben könnten (Bresser et al.

2006; Jais et al. 2008). Die Mehrzahl dieser medikamentösen Therapieansätze befindet sich momentan im Stadium der klinischen Erprobung, und in Europa sind derzeit noch keine Medikamente für die Behandlung von Patienten mit CTEPH zugelassen.

Diskussion

79