Effizienz und Sensitivität von etablierten Ersttrimestermarkern im Screening auf fetale

6.2 Effizienz und Sensitivität von etablierten Ersttrimestermarkern im Screening auf fetale

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Verlustrate und der Schwangerschaftsabbrüche ist in unserem Kollektiv insgesamt eine niedrigere Prävalenz an Lebendgeburten mit Morbus Down zu erwarten, jedoch wird diese dennoch höher sein, als die Prävalenz im Bundesdurchschnitt, was als Folge der Zusammensetzung des Kollektivs gesehen werden kann.

Die Nackentransparenzmessung im Rahmen des Ersttrimesterscreenings hat sich in den letzten Jahren als eine effektive Methode zur Entdeckung Schwangerer mit erhöhtem Risiko für fetale Aneuploidien erwiesen und ist einer der frühsten, sensitivsten und spezifischsten sonographischen Marker zur Risikoabschätzung für Trisomie 21 unabhängig vom maternalen Alter (Benacerraf, 2005). Eine kürzlich erschienene Studie zur Untersuchung der Korrelation zwischen einer vergrößerten Nackentransparenz im ersten und der gemessenen Nackendicke im zweiten Trimenon ergab weder für das Down Syndrom noch für euploide Feten eine Verbindung (Maymon et al., 2008). Anfängliche Studien der späten 1980er Jahre schlugen einen cut-off von 6 mm für die Nackendicke vor (Benacerraf et al., 1985a; Benacerraf et al., 1985b; Benacerraf et al., 1987a; Benacerraf et al., 1987b). Neuere Studien zogen die Tatsache in Betracht, dass sich ein Nackenödem mit zunehmender Reife des Feten vergrößert und verwendeten einen cut-off von 5 mm vor der 18. SSW und 6 mm danach (Bahado-Singh et al., 1999; Gray and Crane, 1994;

Locatelli et al., 2000). In unserem Studienkollektiv hätte ein cut-off von 6 mm die Detektionsrate für Trisomie 21 auf 13,5 % vermindert bei einer FPR von 0,5 %, wodurch sich jedoch die Spezifität verbessert hätte. Borrell et al. (1997) kamen zu dem Ergebnis, dass ein cut-off von 5 mm für die 15. bis 17. SSW mit dem 2,5-fachen der Standardabweichung (SD) und 6 mm für die 18. bis 19. SSW + 2,5 SD optimale cut-offs für das Nackenödem im zweiten Trimenon sind. Aus diesem Grund und um die Sensitivität zu erhöhen, entschieden wir uns für 5 mm als cut-off. Das Nackenödem mit einem cut-off von 5 bis 6 mm erreichte als Marker in vorangegangenen Studien eine Entdeckungsrate von 4 % bis 35 % für Feten mit Down Syndrom (Krantz et al., 2007;

Smith-Bindman et al., 2007; Smith-Bindman et al., 2001). In unserer Studie wurden 32,4 % der Feten mit Down Syndrom durch ein Nackenödem als isolierten Marker entdeckt, womit sich unsere Ergebnisse am oberen Ende der berichteten Sensitivitäten orientieren. Zum einen könnte dies an dem gewählten cut-off von 5 mm liegen und zum anderen am durchschnittlichen Gestationsalter, da das Nackenödem eher ein Befund des frühen zweiten Trimenons ist.

Die Untersuchung des fetalen Nasenbeins ist ein fester Bestandteil des Ersttrimesterscreenings und ein Großteil der Studien schließt heutzutage den hypoplastischen oder fehlenden

Nasenknochen als potenten Marker auch im zweiten Trimenon ein. Im Gegensatz zum Ersttrimesterscreening, bei dem lediglich das Fehlen des Nasenknochens untersucht wird, schließt die Untersuchung im zweiten Trimenon zusätzlich die Messung der Nasenbeinlänge ein. Ein fehlender oder hypoplastischer Nasenknochen wurde in unserer Studie in 45,9 % der Feten mit Trisomie 21 gefunden sowie in 47,1 % der anderen aneuploiden Feten. Damit war der Nasenknochen in unserer Studie neben den strukturellen Anomalien isoliert betrachtet der sensitivste Marker und somit dem Nackenödem überlegen. In Kombination konnten das Nackenödem und die Untersuchung des Nasenbeins 64,9 % der Feten mit Trisomie 21 und 66,7

% der Feten mit Trisomie 18 und 13 detektieren. In der Vergangenheit wurden verschiedene Methoden zur Definition der Hypoplasie des Nasenbeins beschrieben (Bunduki et al., 2003;

Odibo et al., 2007; Sonek et al., 2006). Die effektivste Methode zur Unterscheidung von euploiden und aneuploiden Feten war nach Odibo et al. (2007) und Cusick et al. (2007) die Benutzung von Multiples of the median (NB < 0,75 MoM oder 0,70 MoM). Die in der Literatur angegebenen Prävalenzen des hypoplastischen oder fehlendem Nasenbeins in der 14. bis 25.

Schwangerschaftswoche reichten von 43,5 % bis 100 % für Trisomie 21 und 0,4 % bis 6 % bei euploiden Feten (Cusick et al., 2007; Odibo et al., 2008; Odibo et al., 2007; Sonek et al., 2006).

Der hypoplastische oder gänzlich fehlende Nasenknochen ist somit als Marker effizient und verbessert die Detektionsraten im Rahmen des Zweittrimesterscreenings. In der Literatur wird diskutiert, ob die ethnische Zugehörigkeit der Mutter einen Einfluss auf die fetale Nasenbeinlänge hat. Im Ersttrimesterscreening gab es nach einer Studie von Cossi et al. (2008) keine signifikanten Unterschiede zwischen den Nasenbeinlängen der Feten von weißen, farbigen und asiatischen Müttern. Eine chinesische Studie von Sahota et al. (2009) bezeichnete die durchschnittliche Nasenbeinlänge chinesischer Feten im ersten Trimenon als vergleichbar mit der anderer ethnischer Herkunft. Studien zu ethnischen Einflüssen auf die Nasenknochenlänge im zweiten Trimenon sahen jedoch einen Zusammenhang zwischen der ethnischen Zugehörigkeit und der fetalen Nasenbeinlänge (Jung et al., 2007; Zelop et al., 2005). In unserem Kollektiv wurde bei der Nasenbeinmessung keine Anpassung an die ethnischen Zugehörigkeiten vorgenommen, da der Anteil an Nicht-Kaukasiern lediglich 4 % war und somit keinen signifikanten Einfluss auf die Falsch-Positiv-Raten in unserem Studienkollektiv hatte.

Die detaillierte fetale Echokardiographie im Rahmen des zweiten Trimenons dient nicht nur der Suche nach Markern für fetale Aneuploidien, sondern sieht zudem den Ausschluss von Herzfehlern vor. Die Detektion von kardialen Anomalien im zweiten Trimenon stellt vor allem

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bei Feten mit frühem Gestationsalter eine Herausforderung dar. Eine Verbesserung der Detektionsraten für Aneuploidien wird erzielt, indem eine sorgfältige Untersuchung des kardiovaskulären Systems mit sowohl Real-Time-Doppler als auch Farbdoppler in die Ultraschalldiagnostik miteinbezogen wird (DeVore und Alfi, 1995). DeVore (2001) berichtete eine Erhöhung der Detektionsrate für Trisomie 21 von 65 % auf 91 % durch die zusätzliche Durchführung einer detaillierten fetalen Echokardiographie.

Durch die Echokardiographie im zweiten Trimenon werden nach Gembruch und Smrcek (1997) bei 6,2 % der euploiden Feten eine Trikuspidalregurgitation gefunden, die oft als vorübergehender physiologischer Befund interpretiert wird, jedoch auch ein Zeichen einer Herzinsuffizienz oder kardialen Anomalie sein kann. In unserer Studie wurde eine Trikuspidalregurgitation in 4,6 % der euploiden, in 27 % der Feten mit Morbus Down und in 29,4

% der anderen aneuploiden Feten detektiert. Unsere Ergebnisse entsprechen damit den Studien von DeVore (2000 und 2001), bei denen die Trikuspidalregurgitation ein Befund in 28,8 % der Feten mit Trisomie 21 und in 22,3 % der Feten mit anderen chromosomalen Auffälligkeiten darstellte. Für das erste Trimenon wurden in Untersuchungen von Kagan et al. (2009) mit 55,7 % für Trisomie 21, 33,3 % für Trisomie 18 und 30 % für Trisomie 13 höhere Prävalenzen als in unserer Studie angegeben. Zudem weisen bis zu 40 % der euploiden Feten mit einer Trikuspidalregurgitation und verdickter Nackentransparenz kardiale Anomalien auf (Faiola et al., 2005; Huggon et al., 2003).

Ein abnormaler Blutfluss im Ductus venosus im ersten Trimenon ist mit einem erhöhtem Risiko für Trisomie 21 und anderen fetalen Aneuploidien, sowie kardialen Anomalien und dem intrauterinen Fruchttod vergesellschaftet, besonders in Verbindung mit einer erhöhten Nackentransparenz (Maiz et al., 2008). Die Untersuchung des Ductus venosus im gesamten Kollektiv nicht nur in Subgruppen mit erhöhtem Risiko für Aneuploidien verbessert die Selektion von Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko für Herzfehler und intrauterinen Fruchttod (Maiz et al. 2009). Die Prävalenz der negativen a-Welle wird mit 66,4 %, 58,3 % und 55 % bei Feten mit Trisomie 21, 18 und 13 angegeben, bei einer FPR von 3,2 % (Maiz et al., 2009). Verglichen mit unseren Ergebnissen für das zweite Trimenon ist die negative a-Welle ein Befund, der im ersten Trimenon drei Mal häufiger für Morbus Down und nur etwas häufiger für Trisomie 18 und 13 erhoben wurde. Jedoch war die FPR in unserem Studienkollektiv mit 1,6 % nur halb so hoch. Es gibt zwei mögliche Faktoren für die zurückgehende Prävalenz der negativen A-Welle im zweiten

Trimenon. Zum einen verbessern sich mit zunehmendem Gestationsalter die Ventrikelfüllung und die myokardiale Flexibilität. Zum anderen verringert sich der plazentare Widerstand und somit die kardiale Vorlast (Davies et al., 1975; Kaufman et al., 1990; Matias et al., 1999; van Splunder et al., 1996). Die Untersuchung der Trikuspidalklappenregurgitation und des Ductus venosus als Teil des Ersttrimesterscreenings verbessert die Detektionsraten für fetale Trisomien (Kagan et al., 2009; Maiz et al., 2009). Bei Berücksichtigung dieser beiden Parameter verbesserte sich die Detektionsrate in unserer Studie auf 75,7 % für Trisomie 21 und 83,3 % für Trisomie 18 und 13, unter Verdopplung der FPR auf 10,8 %. Anomalien des rechten Herzens sowie Obstruktionen des Ein- oder Ausflusstrakts aber intaktem Ventrikelseptum sind signifikant häufiger mit einer erhöhten abnormen Pulsatilität im Ductus venosus vergesellschaftet. Möglich ist dabei auch ein Rückwärtsfluss während der Vorhofkontraktion. Aus dieser Veränderung muss nicht zwingend eine Herzinsuffizienz hervorgehen, da sie primär auf der speziellen Hämodynamik des Herzfehlers beruht (Berg et al., 2006). In unseren Daten wurde aufgrund der wenigen Fälle keine Unterscheidung einzelner Herzfehler vorgenommen.

Sonographische Marker werden dann als isoliert betrachtet, wenn sie nicht in Verbindung mit anderen Markern oder Strukturanomalien vorkommen. Das gleichzeitige Vorliegen von mehreren Markern erhöht das Risiko für fetale Aneuploidien (Bromley et al. 2002). In einer Studie von Nyberg et al. (2001) wurden 186 Feten mit Morbus Down mit einem euploiden Kollektiv verglichen. Isolierte sonographische Marker wurden in 22,6 % der Feten mit Trisomie 21 und in 11,3 % der euploiden Feten gefunden. In unserem Studienkollektiv wiesen 16,2 % der Feten mit Trisomie 21 und 20,0 % der euploiden Feten nur eine sonographische Auffälligkeit auf. Ein Cluster von mehr als zwei sonographischen Markern ist mit einer 12- bis 14-fachen Risikoerhöhung für fetale Aneuploidien assoziiert (Bromley et al. 2002; Sohl et al. 1999). In unserer Studie wurden bei 78,4 % der Feten mit Trisomie 21 und bei 91,7 % der Feten mit Trisomie 18 und 13 zwei oder mehr sonographische Auffälligkeiten diagnostiziert. Das Vorliegen von zwei oder mehr Auffälligkeiten entsprach einer positiven Likelihood Ratio von 10,9 für Trisomie 21 und 12,8 für Trisomie 18 und 13.

Mögliche Einschränkungen unserer Studie können die Studiengröße sein, die Konstellation der Patientinnen als Hochrisikokollektiv, die Berücksichtigung von Feten mit vordiagnostizierten chromosomalen Aberrationen und der ungewisse Prozentsatz der Patientinnen, die ein unauffälliges Ersttrimesterscreening hatten. Der Anteil an Schwangeren ≥ 35 Jahren im Kollektiv

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lag mit 57,9 % fast dreimal so hoch wie der im Bundesdurchschnitt. Zudem war der Anteil an Schwangerschaften nach assistierter Reproduktion mit 12,4 % deutlich erhöht. Die Sensitivität wurde durch die Verwendung von Markerkombinationen beim Screening erhöht, jedoch die Spezifität vermindert.

Unsere Ergebnisse machen deutlich, dass die meisten Feten mit Aneuploidien durch Markerkombinationen und strukturelle Anomalien im Rahmen einer gezielten Ultraschalluntersuchung im frühen zweiten Trimenon detektiert werden können. Der Stellenwert des Ersttrimesterscreenings für die Detektion von Feten mit chromosomalen Aberrationen wird in den nächsten Jahren zunehmen. Dennoch ist davon auszugehen, dass die gezielte Ultraschalldiagnostik im frühen zweiten Trimenon weiterhin eine wichtige Rolle spielen wird.

Das Angebot einer detaillierten Ultraschalluntersuchung im frühen zweiten Trimenon gibt Schwangeren ohne Ersttrimesterscreening die Möglichkeit einer individuellen Risikoabschätzung und den Ausschluss von Strukturanomalien.

Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass die Benutzung der vier etablierten Ersttrimestermarker verglichen mit den klassischen Markern des zweiten Trimenons eine höhere Sensitivität im Screening auf Trisomie 21 und andere Aneuploidien erreichte. Unter diesen Markern war das hypoplastische Nasenbein der effektivste einzelne Marker.