Diskussion

Eine präzise Diagnostik des Prostatakarzinoms, sowohl im Rahmen des primären Stagings als auch im Rahmen der Metastasenlokalisierung ist essentiell für die Therapieplanung und die weitere onkologische Behandlung des Patienten. Zeigt sich das Vorhandensein einer lymphogenen und / oder ossären Metastasierung bei dem primären Staging, dann ist die Änderung des Therapieplanes notwendig. Weiterhin kann bei Patienten mit einem kastrationsresistenten, progredienten Prostatakarzinom nach dem Ausschöpfen aller empfohlenen Therapieoptionen ein Therapieversuch mit

177Lutetium-PSMA-Liganden angeboten werden. Voraussetzung sind hierfür traceranreichende Läsionen. Das ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT zeigte in den ersten Serien deutliche bessere Detektionsraten als die cholin-basierte Bildgebung (Afshar-Oromieh et al, 2014). Nichtdestotrotz blieb es noch unklar, ob der Metastasierungstyp und die verabreichte Androgendeprivationstherapie mit einer Zunahme oder Reduktion der Traceranreicherung im Bereich der Läsion assoziiert ist. Die bis dato publizierten Studien sind betreffs der angewandten Liganden und der veröffentlichten Ergebnisse sehr heterogen.

In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Resultate der ⁶⁸ Ga-PSMA-PET/CT-Diagnostik von 101 Prostatakarzinompatienten ausgewertet, die bereits eine lokale oder systemische Therapie ihres Prostatakarzinoms durchlaufen haben. Die PSMA-PET/CT-Diagnostik fand in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin des Universitätsklinikums Bonn zwischen November 2014 und April 2015 statt. Die entsprechenden Detektionsraten wurden je nach Metastasenlokalisation [Lokalrezidiv nach lokaler Therapie, lymphogen pelvin - N1, lymphogen systemisch - M1a, ossär - M1b, viszeral - M1c (zum Beispiel Leber oder Hirn), jegliche Metastasierung] und nach Androgendeprivationsstatus analysiert. Hierbei wurde auch der Einfluss des PSA-Wertes (≦1 ng / ml, zwischen 1 und 5 ng / ml, zwischen 5 und 10 ng /ml und > 10 ng / ml) pro Gruppe analysiert.Im Folgenden werden die Ergebnisse dieser Studie diskutiert und zu anderen, bereits publizierten Studien entgegengesetzt.

4.1 ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT positive Läsionen

Im Gesamtkollektiv zeigten sich 95 / 101 Patienten mit mindestens einer PSMA-Tracer-anreichenden Läsion (unabhängig von der Lokalisation – 94,1 %). Verglichen mit der Meta-Analyse von Pereira Mestre (Pereira-Mestre et al, 2018) stehen unsere Resultate in Einklang mit den Resultaten anderer internationaler Zentren mit hoher Detektionsrate der PSMA-PET/CT (Gesamtdetektionsrate: 72 %, Spannweite: 44 - 90 %).

Übereinstimmend zu der internationalen Literatur ist das Vorhandensein eines höheren PSA-Wertes mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer pathologischen PSMA-Tracer-Anreicherung, bzw. der Detektion von Metastasen verbunden (Afshar-Oromieh et al., 2015; Demirkol et al., 2015; Eiber et al., 2015, Kabasakal et al., 2015; Sachpekidis et al., 2016), und es besteht eine positive Korrelation zwischen der Detektiosrate und dem PSA-Wert (Afaq et al., 2018; Ceci et al., 2018; Verburg et al., 2016).

4.2 Lymphogene Metastasierung

In unserem Patientenkollektiv ergab sich ein positiver Befund bezüglich einer lymphogenen Metastasierung bei 58,4 % der untersuchten Individuen. Wie bereits in einer im Jahre 2018 publizierten Meta-Analyse beschrieben (Pereira Mestre et al., 2018) besteht eine große Streuweite der Gesamtdetektionsrate der PSMA-PET/CT in der internationalen Literatur (Detektionsrate von 44 % bis 90 %). Die Gesamtdetektionsrate einer Läsion (unabhängig der Lokalisation) in dieser Meta-Analyse liegt bei 72 %. Nach unserem Kenntinsstand ist bis dato nur in einer Studie der nuklearmedizinischen Abteilung des Universitätsklinikums in Graz (Österreich) die Detektionsrate einer lymphogenen Metastasierung beschrieben (pelvin – cN1: 46,6 %, extrapelvin – cM1a:

51,7 %, Pernthaler et al, 2019). Im Vergleich hierzu wiesen die Patienten in unserem Kollektiv eine geringere Rate einer regionalen (pelvinen) lymphogenen Metastasierung auf (13 %). Die Rate einer systemischen (extrapelvinen) lymphogenen Metastasierung war mit 46% vergleichbar mit den Ergebnissen von Pernthaler et al. Bei unseren Patienten erfolgte eine weitere Eingruppierung anhand des gemessenen PSA-Wertes.

In der Meta-Analyse von Pereira Mestre wurde ein Vergleich anhand der PSA-Verdopplungszeit und der PSA-Geschwindigkeit vorgenommen, in der Studie von Pernthaler wird nur das Gesamtkollektiv untersucht. Aufgrund dessen kann ein direkter

Vergleich der Subgruppen unserer Studie mit den jeweiligen bereits publizierten Studien nicht erfolgen, sondern nur mit den Ergebnissen der gesamten Detektionsrate jeder Studie. Beginnend mit einer Rate von 35,7 % von PSMA-Tracer-aufnehmender Lymphknoten bei Patienten mit einem PSA-Wert < 1 ng / ml, zeigte diese Rate in unserem Patientenkollektiv bei steigendem PSA-Wert einen ähnlichen, ansteigenden Charakter. Mehr als eine Verdoppelung der Detektionsrate auf 78 % zeigte sich bei Patienten mit einem PSA > 10 ng / ml.

Ein weiteres Charakteristikum unseres Patientenkollektivs ist, dass bei Patienten mit regionalen Lymphknotenmetastasen bei einem PSA-Wert > 5 ng / ml ein weiteres Metastasenvorhandensein (im Sinne einer systemischen Metastasierung) kranial der Aortenbifurkation häufiger vorkommt. Aufgrund dessen zeigt sich in der Subgruppenanalyse ein abnehmender Anteil der Patienten mit isolierter regionaler lymphogener Metastasierung bei PSA-Werten > 5 ng / ml (siehe Tabelle 12).

4.3 Ossäre Metastasierung

Die Detektionsrate betreffs einer ossären Filiarisierung lag in unserer Studie mit 66,3 % leicht höher als die Detektionsrate einer lymphogenen Filiarisierung, wie zuvor beschrieben. Bei mehr als 40 % der Patienten, die einen PSA-Wert < 1 ng / ml hatten, konnte eine ossäre Metastasierung nachgewiesen werden. Diese Detektionsrate hat bei den anderen Subgruppen unseres Patientenkollektivs einen zunehmenden Charakter, bis zu einer Rate von 86 % (43 / 50 Patienten) in der Subgruppe der Patienten mit einem PSA-Wert > 10 ng / ml. In einer systematischen Literaturrecherche betreffs der Detektionsrate ossärer Filiae (Zacho et al., 2017) wurde berichtet, dass unabhängig vom PSA-Wert die Detektionsrate von Knochenmetastasen bei 59,5 % liegt (Pyka et al., 2016), wobei in anderen Studien eine deutlich niedrigere Rate berichtet wurde (45,2 % - Sterzing et al., 2016; 36,2 % - Pernthaler et al, 2019). In unserem Patientenkollektiv beobachteten wir mit 66,3 % eine hohe Gesamtdetektionsrate ossärer Filiae – noch etwas höher als in der Studie von Pyka et al. beschrieben.

In unserer Analyse zeigte sich bei höheren PSA-Werten ein deutlicher Anstieg der Detektionsrate ossärer Metastasen, dieser Zusammenhang war statistisch hoch signifikant (p = 0,000604). Diese Resultate stehen in Einklang mit den Ergebnissen

einer Studie von 2019 aus UCLA (USA) von Pomykala et al., die ebenfalls einen Anstieg der Detektionsrate ossärer Filiae bei höheren PSA-Werten beobachten konnten (p-value

<0.001; Pomykala et al, 2019).

4.4 Viszerale Metastasierung

Insgesamt konnte bei 15,8 % unserer Patienten eine Organmetastasierung mittels einer PSMA-Tracer-Anreicherung nachgewiesen werden. Die Mehrheit dieser Patienten wiesen eine hepatische Metastasierung nach. Andere Lokalisationen waren im Bereich der Lungen, der Nebennieren oder der Thoraxwand. Eine Peritonealkarzinose wurde nur bei einem Achtel der M1c-positiven Patienten nachgewiesen.

Hauptsächlich wurden viszerale Metastasen bei Patienten mit einem PSA-Wert > 10 ng / ml (15 / 40 Patienten in dieser Subgruppe, entsprechend 30 %) nachgewiesen. In der Subgruppe mit einem PSA zwischen 5 und 10 ng / ml wies lediglich einer von 20 Patienten (5 %) eine viszerale Metastasierung auf, bei PSA-Werten unter 5 ng / ml konnte in keinem Fall (0 / 31 Patienten) eine Organmetastasierung nachgewiesen werden.

In der statistischen Analyse erwies sich der Anstieg der Rate an viszeral metastasierten Patienten in der Subgruppe mit einem PSA > 10 ng / ml als hoch signifikant (p=0,000336). Bis dato ist, nach unserem Wissen, keine Publikation vorhanden, in welcher die Detektionsrate einer Organmetastasierung mittels ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT separat untersucht wurde.

4.5 Lokalrezidive

In unserem Gesamtkollektiv liegt die Detektionsrate eines Lokalrezidives bei 32,9 %.

Nach der Analyse der Resultate der Subgruppen zeigte sich keine statistische Signifikanz zwischen der Höhe des PSA-Werts und der Existenz eines Lokalrezidives (p=0,671489). Dieses Resultat entspricht der klinischen Erfahrung, dass die Höhe des PSA-Werts mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines metastasierten Tumorgeschehens einhergeht, ein Lokalrezidiv jedoch auch häufig bereits bei einem niedrigen PSA-Wert vorliegt.

Es ist diskussionsbedürftig, dass in unserem Kollektiv bei jedem dritten Patienten eine PSMA-Tracer-Anreicherung im Bereich des Prostatabetts (nach lokaler Therapie) nachgewiesen wurde. In bereits publizierten internationalen Studien wurde bisher eine Lokalrezidiv-Detektionsrate von 12,1 % bis 27,6 % beschrieben (Calais et al., 2018;

Kranzbühler et al, 2019; Pernthaler et al, 2019). In unserer Serie besteht eine höhere Anzahl von Patienten mit nachweisbarer Tracer-Aktivität im Bereich der Prostataloge.

Mögliche Gründe dafür sind die Diversität unserer Kohorte (Patienten in unterschiedlichen Stadien der Nachsorge) und die geringe Anzahl vergleichbarer entsprechender Studien.

4.6 Patienten unter laufender Androgendeprivationstherapie

Nach Einleitung einer AD wurde bereits eine Überexpression des PSMA an der Membran der Prostatakarzinomzellen nachgewiesen (Meller et al., 2015). Bereits in der Meta-Analyse vom Pereira-Mestre (2018) wurden mehrere Studien untersucht, in der die Patienten eine Hormonentzugstherapie verabreicht bekamen. In dieser Meta-Analyse wurde bei 5 % - 40 % der Patienten eine Hormontherapie verabreicht, es sind jedoch lediglich bei einer einzigen der eingeschlossenen Studien die Resultate der AD-Patienten-Subkategorie explizit aufgeführt. In dieser Studie von Einspieler et al. zeigte sich bei allen Patienten eine Gesamt-Detektionsrate von 90,7 %, wobei in deren Subgruppe unter AD hierbei die Detektionsrate deutlich höher lag (97,7 %) als bei den Patienten ohne AD (86,3 %) (Einspieler et al, 2017).

In unserer eigenen Patientenserie wurde bei 69,3 % der Patienten eine AD verabreicht.

Betreffs einer ossären Metastasierung zeigte sich bei 78,6 % der Patienten unter AD das Vorhandensein von Knochenläsionen, im Vergleich zu 38,7 % der Patienten ohne AD. Es zeigt sich in unserem Kollektiv eine hoch signifikante Korrelation zwischen laufender AD und der Detektionsrate ossärer Filiae (p = 0,000092). In der Studie von Afshar-Oromieh wurde nur bei 33,3 % der untersuchten Patienten eine PSMA-Tracer-Anreicherung in knöchernen Strukturen detektiert.

Im Unterschied zu der Detektionsrate von Knochenläsionen zeige sich in unserem Patientenkollektiv jedoch keine statistische Korrelation der Detektionsrate einer lymphogenen Metastasierung mit der Gabe einer AD (p = 0,173562). Zwar war ein

Trend zu einer höheren Detektionsrate einer lymphogenen Metastasierung bei Patienten unter AD zu beobachten (48 % vs 63 %), der jedoch keine statistische Signifikanz zeigte. Bezüglich der Detektionsrate einer rein lymphogenen Metastasierung (M1a) ohne Vorhandensein einer weiteren ossären (M1b) oder viszeralen (M1c) Metastasierung zeigte sich sogar eine Abnahme der Detektionsrate bei Patienten unter AD, dies ist auf eine höhere Rate an ossären Metastasen in der Gruppe mit AD zurückzuführen.

Zwar war in unserem Patientenkollektiv die Detektionsrate einer Organmetastasierung (M1c) nicht mit der Gabe einer AD statistisch signifikant korreliert (p=0,3781), jedoch zeigte sich auch hier ein Trend: bei ca. 19 % der Patienten unter AD konnte eine Organmetastasierung nachgewiesen werden, im Vergleich zu lediglich ca. 10 % bei Patienten ohne eine AD-Behandlung.

Soweit vergleichbar stehen unsere Resultate in Einklang mit der Detektionsrate metastasensuspekter PSMA-Tracer-Anreicherungen in bereits publizierten Studien (Abschnitte 4.1 – 4.2), jedoch können unsere Resultate bezüglich der PSA-Subgruppen nicht 1:1 mit der internationalen Literatur vergleichen werden, aufgrund einer häufig fehlenden PSA-Subkategorisierung der bereits publizierten Studien. Soweit vergleichbar kann jedoch eine Übereinstimmung unserer Analyse (insbesondere der ossären Metastasen) mit bereits publizierten Studien gefunden werden, in denen eine erhöhte Detektionsrate, unabhängig der Lokalisation der Traceranreicherung, mit einer laufenden AD-Behandlung korreliert war (Einspieler et al., 2017; Farolfi et al., 2019).

In der publizierten Patientenserie von Einspieler in 2017 zeigte sich eine Detektionsrate von 97,7 % bei den Patienten unter AD und 86,3 % ohne AD. In unserem Kollektiv beobachteten wir eine Detektionsrate von 98,6 % bei Patienten unter AD und 83,9 % bei Patienten ohne AD. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beobachtungen von Einspieler et al. gut überein.

Die ursächlichen Gründe für die erhöhte Detektionsrate von Tumorläsionen bei Patienten unter laufender AD in unserem Patientenkollektiv lassen sich letztendlich nicht sicher klären. Zwar ist in der Literatur eine erhöhte PSMA-Expression der Prostatakarzinomzellen unter laufender AD beschrieben, was die Erhöhung der Detektionsrate (im Sinne einer erhöhten Sensitivität der PSMA-PET/CT) erklären könnte. Jedoch muss betont werden, dass unsere Analyse einen retrospektiven

Charakter hat, wodurch ein selection bias entsteht: Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren (mit vorhandenen lymphogenen Metastasen und / oder ossären Filiae) haben von vornherein eine höhere Wahrscheinlichkeit, unter laufender AD zur PET-Diagnostik überwiesen zu werden. Patienten mit niedriger Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung des Prostatkarzinoms hingegen erhalten seltener eine AD. Dies ist die wahrscheinlichere Ursache für die in unserer Analyse (und auch in anderen publizierten retrospektiven Analysen) beobachteten höheren Detektionsraten metastatischer Läsionen bei Patienten unter laufender AD.

4.7 Limitationen

Eine bedeutende Limitation unserer Studie ist der retrospektive / deskriptive Charakter.

Die Daten wurden im Rahmen einer retrospektiven Recherche der Patientendatenbank gesammelt. Insbesondere kann hierdurch ein Bias entstehen, was die erhöhten Detektionsraten (insbesondere ossärer Filiae) unter Hormonmanipulation bedingen kann. Um dies tatsächlich ausschließen zu können, wäre ein prospektives Studiendesign mit der Durchführung von zwei PSMA PET/CT-Untersuchungen ohne AD und nach Einleitung einer AD notwendig.

Eine weitere Limitation ist die fehlende histopathologische Bestätigung der Tracer-Anreicherungen im Körper. Als positiver Befund wurde die Traceranreicherung im bildgebenden Verfahren angenommen. Falsch-positive Befunde im Sinne von Traceranreicherungen ohne parallele Existenz vom Tumorgewebe können nicht ausgeschlossen werden.

Weiterhin zeigte unsere Patientenserie keine Homogenität betreffs des onkologischen Status und der onkologischen Vorbehandlung, da ca. 70 % der untersuchten Individuen (70 / 101) eine Art einer Hormonmanipulation (AD oder sekundäre Hormonmanipulation) bekamen. Nur 31 Patienten erhielten während der Diagnostik keine Hormonmanipulation. Erwähnungsbedürftig ist der Fakt, dass mehrere Patienten unseres Kollektivs eine Sequenz multipler onkologischer Behandlungen (z. B. operiert und adjuvant bestrahlt) erhielten, dies impliziert eine weitere Inhomogenität der untersuchten Patientengruppe.

4.8 Schlussfolgerung und Ausblick

In der vorliegenden Promotionsarbeit wurde die Detektionsrate der ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT bezüglich einer Metastasierung eines vorbehandelten Prostatakarzinoms untersucht.

Hierbei zeigte sich eine hohe Detektionsrate bei Patienten mit biochemischem Rezidiv, insgesamt konnte bei 94 % ein Korrelat für den PSA-Anstieg ermittelt werden, davon in 27 % der Fälle Lokalrezidive, in 13 % regionale Lymphknotenmetastasen, in 46 % systemische Lymphknotenmetastasen, in 66 % ossäre Metastasen und weitere viszerale Metastasen konnten in 16 % der Fälle detektiert werden. Besonders bei hohen PSA-Werten zeigte sich eine deutliche Erhöhung der Detektionsrate der PSMA-PET/CT für regionale und nicht-regionalen lymphogene und ossäre Metastasen. So kommt die

68Ga-PSMA-PET/CT als ein Tool zur weiteren Abklärung unklarer Knochenläsionen (z.B.

in der Skelettszintigraphie, CT oder MRT) in Frage.

Die zukünftige Etablierung der PSMA-PET/CT als neue diagnostische Modalität im Rahmen des üblichen Stagings bei Patienten mit Prostatakarzinom könnte tiefgreifende Effekte auf die weitere uro-onkologische Behandlung der Patienten haben. Die potenzielle Detektion neuaufgetretener Läsionen in der Ausbreitungsdiagnostik kann bei bis zu 63,4 % der untersuchten Patienten eine Änderung der Therapie erbringen (Mattiolli et al., 2018; Müller et al., 2018), laut einer neuen systematischen Literaturrecherche kann dieses Verfahren eine Änderung bis zu fast 90 % der Patienten erbringen (28,6 – 87,1 % - Eissa et al., 2018; Rousseau et al, 2019). Dadurch können die angebotenen therapeutischen Optionen sowohl bei der primären Therapie als auch nach der Feststellung eines biochemischen Rezidivs / einer Kastrationsresistenz individualisiert werden und eine mehr patientenorientierte und weniger laborchemisch-gesteuerte Behandlung erfolgen.

Die laufenden prospektiven Studien, wie die ProPSMA Studie (Hofman et al, 2018), werden möglicherweise eine neue Ära im Gebiet der uroonkologischen Diagnostik initiieren. Diese Phase III multizentrische randomisierte Studie untersucht die Detektiosrate lymphogener und hämatogener Metastasen des konventionellen Stagings (CT & Knochenszintigraphie) im Vergleich zu dem ⁶⁸Ga-PSMA-PET/CT Verfahren bei der Primärevaluation von 300 Patienten mit neudiagnostiziertem Hoch-Risiko-Prostatakarzinom. Untersucht wird nicht nur die Detektionsrate, sondern auch finanzielle

und logistische Aspekte wie die Auswirkung der Verfahren betreffs des Behandlungskonzeptes, die Strahlenbelastung und die Interobserver-Variabilität.

Des Weiteren kann diese nuklearmedizinische Untersuchungsmodalität als ein Tool zur Verlaufskontrolle der Effektivität einer chemotherapeutischen / hormonmanipulativen / radioliganden-assoziierten Behandlung angewandt werden (Afshar-Oromieh et al., 2018, Barber et al 2019, Giovacchni et al, 2018; Heinzel et al, 2019).

Ferner wird es potenziell möglich sein, im Rahmen des primären Stagings eine Untersuchung anwenden zu können, die während einer ambulanten Vorstellung in der nuklearmedizinischen Einrichtung eine präzise Aussage betreffs einer möglichen Metastasierung eines neu diagnostizierten Prostatakarzinoms anbieten kann. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die PSMA-PET/CT ein multifunktionelles Tool sein kann. Mit diesem Verfahren kann die das Staging bei Prostatakarzinomen wahrscheinlich auf eine singuläre Untersuchung eingegrenzt werden und das Vorhandensein möglicher metastatischer Herde früher, sicherer und spezifischer bestätigt werden.

Insbesondere in Hinblick auf die Einführung der Lutetium-177-PSMA-Radioliganden-Therapie kann dieses Verfahren nicht nur als diagnostisches Tool im Setting des Primärstagings angewandt werden, sondern auch als ein Tool für die Verlaufskontrolle und die Nachsorge der Patienten eingesetzt werden. Die Ära der molekular-zielgerichteten Radioliganden-Diagnostik mit PSMA-PET/CT beim Prostatakarzinom ist in der klinischen Routine bereits initiiert und entwickelt sich zugute des Patienten.