RU Auch die Anwendung des Hans- Algorithmus unter Selektion von Patienten mit mindestens zwei extranodalen Lymphomherden weist die Überlebensrate der GCB- Patienten als überlegen aus, ohne dass dieser Vorteil mit ausreichender Sicherheit statistisch belegt werden konnte (Mediane Überlebenswahrscheinlichkeit nicht erreicht vs. 15,6 Mo. für GCB und nicht- GCB; p=0,29).
Eine Auftrennung der Patientenauswahl nach ECOG Allgemeinzustand ≥2 oder die Unterteilung in Patienten ≥61 oder <60 Jahre erlaubte keine weitere Stratifizierung durch den Hans- Algorithmus (p=0,9 für ECOG≥2; p=0,91 und p=0,85 für Alter <61 bzw. ≥61 Jahre).
Zusammenfassend ging eine GCB- Einstufung also bei Vorliegen der IPI Risikofaktoren Ann- Arbor Stadium ≥3, erhöhten LDH- Werten und mindestens zwei extranodalen Herden mit höheren Überlebensraten als eine Nicht- Keimzentrumseinstufung einher. Im Umkehrschluss erreichten Nicht- GCB Patienten noch am ehesten bei normalem LDH- Level eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit als die GCB- Gruppe, wenngleich auch keine der aufgeführten Tendenzen als statistisch signifikant eingestuft werden konnte.
Die Unterteilung nach Geschlechtskategorien erbrachte keinen Zugewinn für die Stratifizierung nach Hans- Algorithmus. Weder unter männlichen unter noch weiblichen Patienten hatte einer der Hans- Subtypen einen signifikant abweichenden Verlauf.
Für 10/23 Patienten mit GCB Lymphomen und 9/25 mit Nicht- GCB Subtyp wurden B- Symptome dokumentiert. Unter Patienten mit B- Symptomatik wurde nach deren Subklassifizierung nach dem Hans- Algorithmus für beide Gruppen eine ähnliche Anzahl von drei Todesfällen in der GCB- (3/10; 4- Jahres ÜLR 68%) und vier Todesfällen in der Nicht- GCB- Gruppe (4/9; 4- Jahres ÜLR 50%) gefunden. Die mediane Überlebensrate wurde in letzterer Gruppe nach 30,1 Monaten erreicht (Bei B-Symptomen und GCB nicht erreicht;
p=0,64).
RV
der Risikostratifizierung nach Einführung der Immuntherapie: Zum einen, der auf klinisch-, laborchemischen Kriterien fußende Internationale Prognostische Index, zum anderen der von Hans et al. etablierte, auf Immunhistochemie basierende Hans- Algorithmus.
1993 wurde von Shipp et al. der IPI zur prognostischen Unterteilung der sonst heterogen verlaufenden DLBCL publiziert. Diese Klassifikation teilte Patienten vier Risikokategorien mit 5- Jahres- Überlebensraten von 26- 73% zu (53). Nach Etablierung der Immuntherapie als therapeutisches Standbein neben dem Standard CHOP Schema wurde der Stellenwert des IPI mehrfach geprüft. Die Autoren kamen in diesen Studien zu uneinheitlichen, teils
widersprüchlichen Schlussfolgerungen über die Relevanz des IPI in der Rituximab- Ära (52, 54, 55, 57, 98-101).
Gleichermaßen wurde auch die von der Ursprungszelle ausgehende Stratifizierung in Keimzentrums- und Nichtkeimzentrums- Subtypen in der Prä- Rituximab- Ära begründet (10, 15, 16, 58). Mithilfe von zwei keimzentrumstypischen Antigenen und einem Plasmazell- Antigen konnten durch den sogenannten Hans- Algorithmus prognostisch divergierende Patientengruppen identifiziert werden (66). Infolge der Addition der Immuntherapie wurde die Aussagekraft des Hans- Algorithmus kontrovers diskutiert, mit Autoren, die sich für (61, 65, 69, 71) oder gegen (51, 64, 67, 72, 73, 75) die Relevanz des IHC- Algorithmus
aussprachen.
In dieser Arbeit sollte also retrospektiv die Prognoseeinschätzug analog oben genannter Methoden nun mehr für am Standort Giessen des Uniklinikums Giessen und Marburg therapierte Patienten untersucht werden.
4.1 Epidemiologie
Das Geschlechtsverhältnis in NHL zeigt je nach Subtyp in variierender Ausprägung eine männliche Prädominanz(5). Für das DLBCL wurden Inzidenzen im Verhältnis von 1,1- 1,5:1 (m:w) beschrieben(1, 2, 7, 84). Unter den 48 in diese Analyse eingeschlossenen Patienten fanden sich indessen im Verhältnis von 1,4:1 mehr Frauen als Männer. Diese, zur Literatur inverse Konstellation ist am ehesten Zufall bei einem insgesamt geringen Patientenkollektiv.
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4.2 Therapie und Verlauf
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Aufgrund des ähnlichen Verlaufs der Schätzungen für Progressionsfreies- und
Gesamtüberleben schlossen Bari et al., dass die Rezidivtherapie im Vergleich zur Erstlinie R-CHOP nur einen untergeordneten Einfluss auf das Gesamtüberleben hat(98). Analog dazu lag das von einigen Autoren publizierte durchschnittliche PFS nach vier Jahren bei
schätzungsweise 70% (54, 75). Récher et al. berichteten ein ähnliches PFS für jüngere, Niedrigrisiko Patienten, Delarue et al. hingegen ca. 60% nach R- CHOP Therapie unter 60- 80- jähriger Patienten(105, 106). Kongruent zur Inzidenz der Todesfälle fiel auch der überwiegende Anteil der Rezidive in diesen Arbeiten auf die ersten zwei Jahre nach Therapiebeginn.
SO In unserer retrospektiven Auswertung konnten wir in 23% der Fälle Rezidive registrieren. Die Hälfte dieser Rezidive trat innerhalb der ersten 15 Monate, 73% in den ersten 24 Monaten nach Therapiebeginn auf. Das Progressionsfreie Überleben wurde auf 79% nach 24 Monaten bzw. auf 69% nach 48 Monaten geschätzt und liegt somit im Bereich zuvor erwähnter publizierter Daten.
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Das R-CHOP Protokoll bleibt etablierter Standard im Zeitalter der Immuntherapie. Der Nutzen der Rituximab- Addition wurde erstmalig für Patienten ≥60 Jahre von Coiffier et al.
im Jahr 2002 erbracht (85, 86). Die RICOVER- 60 Studie in der gleichen Alterskohorte unterstützte diese Ergebnisse. Zusätzliche Therapiezyklen zu 6x R- CHOP brachten hier keinen Vorteil (107). Pfreundschuh et al. belegten in der MInT- Studie den durch Rituximab gewonnenen Überlebensvorteil auch für jüngere, Niedrigrisiko Patienten(89).
Für jüngere Patienten in lokalisierten Krankheitsstadien wurde vor Einführung der Rituximab Therapie ein abgekürztes CHOP Schema mit Radiatio der beteiligten Lymphregionen als Alternative diskutiert(108). Der Überlebensvorteil dieser Kombination aus 3- 4x CHOP + Radiatio verminderte sich jedoch nach Rituximab- Addition, sodass die Entscheidung zur Bestrahlung nun mehr individuell nach Risikofaktoren, beispielsweise dem Vorliegen großer Tumorkonglomerate ≥10cm, gestellt werden sollte (45, 90, 109).
Des Weiteren gab es Versuche Alternativen zum R- CHOP Schema auch für Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien zu finden: Eine Arbeit der französischen Studiengruppe GELA untersuchte die Auswirkungen einer im Vergleich zu R- CHOP aggressiveren Therapie für Patienten <60 Jahre mit einem IPI- Risikofaktor. Das R- ACVBP Regime bestehend aus vier Zyklen Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vindesin, Bleomycin und Prednison gefolgt von einer Konsolidierungsphase mit Metothrexat, Ifosfamid, Etoposid und Cytarabin resultierte in höheren Progressionfreien- und Gesamtüberlebensraten (106).
Aufgrund seiner beschränkten Anwendbarkeit auf eine sehr begrenzte Patientengruppe, sowie der gesteigerten Toxizität und des ungünstigeren Nebenwirkungsprofils fand das R- ACVBP Schema trotz der publizierten Erfolge keine ausgedehnte klinische Anwendung (5, 45, 110).
Eine retrospektive Auswertung der Daten dänischer Lymphom Patienten unter 61 Jahre mit hohem Risikoprofil legte erstmalig die Überlegenheit des R- CHOEP Schemas in diesem Patientenkollektiv dar (111). CHOEP schließt neben den in CHOP verwendeten
Medikamenten zusätzlich Etoposid in das Therapieschema ein. In einer randomisierten Studie
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belegten Schmitz et al. die Wirksamkeit von R- CHOEP für Patienten mit gleichem Risikoprofil (112).
Diese sowie weitere Arbeiten evaluierten ferner den Stellenwert der autologen Transplantation in jungen Hochrisiko Patienten. Keine der Publikationen konnte einen Überlebensvorteil für die Hochdosistherapie gefolgt von einer Stammzelltransplantation feststellen, sodass deren routinemäßiger Einsatz im Rahmen der Erstlinientherapie kontrovers bleibt (112-114).
In Anbetracht ihrer Begrenzung auf besondere klinische Konstellationen erreichte keines der als Alternative zu R- CHOP untersuchten Therapieverfahren die Anwendungsbreite und Popularität des Standardverfahrens (45, 90-92). Dies spiegelte sich auch in unseren
Beobachtungen wieder: 35 von 42 (83%) Patienten mit DLBCL- NOS erhielten eine Variante des R- CHOP Schemas. Sechs Patienten aus dieser Gruppe unterzogen sich im Sinne einer supplementären Therapiemodalität der Radiatio befallener Regionen. Die Indikation hierzu wurde bei Vorliegen der Risikofaktoren Tumorkonglomerat, Befall des kontralateralen Hodens oder perivertebraler- bzw. Skelettmanifestationen gestellt.
14% der Patienten mit DLBCL- NOS in unserer Analyse wurde mindestens ein Zyklus einer Chemoimmuntherapie aus Rituximab und Bendamustin appliziert. R- B wird als Alternative bei Kontraindikationen gegen die Standardtherapie insbesondere bei älteren Patienten über 80 Jahre beziehungsweise Patienten in schlechtem Allgemeinzustand in Erwägung gezogen.
Die Rate kompletter Remissionen in diesen Studienkollektiven reichte von 37- 54%, das Toxizitätsprofil war im Vergleich zur Standardtherapie deutlich günstiger (115, 116).
Innerhalb der ersten 12 Monaten erreichte die Kurve des Progressionsfreien Überlebens ein Plateau als Hinweis auf die potentielle, wenn auch im Vergleich zu R- CHOP unterlegene Heilbarkeit aggressiver Lymphome durch R- Bendamustin (117).
In fünf der sechs von uns registrierten R- Bendamustin Applikationen waren die Patienten älter als 80 Jahre. Im Fall des unter-80 jährigen Patienten wurde diese Therapieentscheidung aufgrund von unter R- CHOP aufgetretenen Infekt Komplikationen gestellt. Aus unseren Daten ließen sich die Faktoren, die bei den Über- 80- Jährigen zur R- Bendamustin Therapie geführt haben nicht mehr im Einzelnen rekonstruieren. Möglicherweise begünstigten einerseits die in dieser Altersgruppe häufigen therapielimitierenden Komorbiditäten, Kontraindikationen gegen Anthrazykline und andererseits der große Erfahrungsschatz der Gießener Hämatologie mit dem B-R- Schema durch die Therapie indolenter Lymphome die Entscheidung zu R- Bendamustin.
SQ Die Wahl des genauen Therapieregimes für dieses aggressive Lymphom richtete sich also in erster Linie nach dem Allgemeinzustand des Patienten, der Krankheitsausbreitung und den Risikofaktoren des einzelnen Patienten.
Die von uns observierten Differenzen in der Überlebensrate zwischen R- CHOP therapierten Patienten und solchen, die eine von diesem Protokoll abweichende Therapie erhielten sprachen für einen signifikant günstigeren Verlauf der Patienten unter Standardtherapie (Vierjahres- ÜLR 69 vs. 36%). Dieser Überlebensvorteil ist wohl auch wesentlich auf die unausgewogene Verteilung von Patienten mit ungünstigem klinischem Profil auf beide Gruppen zurückzuführen. Patienten mit abweichendem Therapieschema befanden sich bereits vor Therapiebeginn in schlechtem Allgemeinzustand bzw. unter palliativem Therapiekonzept.
Der ungünstige Krankheitsverlauf führte so eher zur Wahl einer alternativen Therapieoption als umgekehrt.
In der Rezidivsituation hat sich die Hochdosistherapie und gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation sowohl vor als auch nach Einführung der Rituximabtherapie mit 3 bzw. 5- Jahres Überlebensraten von 49 bis 53% als beste therapeutische Option erwiesen (118, 119). In einer prospektiv randomisierten Studie verglichen Gisselbrecht et al. zwei Hochdosis Protokolle, R- ICE und R- DHAP in jüngeren Patienten. Nur etwa 50% der Patienten die sich einer Rezidivtherapie unterzogen erreichten die nötige Voraussetzung für die anschließende Transplantation. Die drei- Jahres Rate des Progressionsfreien Überlebens transplantierter Patienten betrug wiederrum nur 50% (119). Der Anteil an Patienten der durch diese Therapiestrategie geheilt werden kann ist also sehr limitiert. Dementsprechend orientiert sich die Kurve der Überlebenswahrscheinlichkeit stark am Verlauf des Progressionsfreien Überlebens und unterstreicht daher die Bedeutung des Resultats der Erstlinientherapie für den weiteren Krankheitsverlauf(45, 98). Unter den in unserem Patientenkollektiv registrierten Rezidiven wurden drei Patienten nach Hochdosistherapie allogen transplantiert. Zwei Patienten wurde eine Therapie aus R- Bendamustin appliziert.
SR
4.3 Prognostik
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Abb.4.2: Gesamtüberleben nach LDH- Werten. Tafel A zeigt den Verlauf in unserer Analyse. Tafel B kontrastiert das Gesamtüberleben von Patienten mit normwertiger LDH zu LDH- Erhöhungen in drei Graduierungen, aus Park et al.: Ann Hematol. 2014;93:1755-1764
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