N-Dimethylformamid: Wurde von der Firma Roth gekauft, über MgSO4 getrocknet und anschließend unter Argon destilliert

Methanol: HPLC grade Qualität der Firma VWR wurde unter Rückfluss mit Magnesiumspänen erhitzt und anschließend unter Stickstoff destilliert.

Tetrahydrofuran: HPLC grade Qualität der Firma VWR wurde mit Solvona^® und Benzophenon als Feuchtigkeits- und Sauerstoffindikator unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter Stickstoff destilliert.

Triethylamin: Wurde über Calciumhydrid getrocknet und unter Stickstoff destilliert.

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Toluol: HPLC grade Qualität der Firma VWR wurde mit Solvona^® unter Rückfluss erhitzt und anschließend unter Stickstoff destilliert.

Chromatographie

Dünnschichtchromatographie: Es wurden DC-Fertigplatten Kieselgel 60 auf Glas mit Fluoreszenzindikator F254 der Firma Merck KGaA verwendet. Neben der Detektion der Fluoreszenzauslöschung mit einer UV-Lampe (λ = 254 nm) wurden die Chromatogramme durch Eintauchen in die folgende Lösung und anschließendes Erwärmen mit einem Heißluftfön angefärbt:

Kaliumpermanganat-Tauchlösung: 3.0 g Kaliumpermanganat, 20.0 g Natrium-carbonat, 240 mL Wasser und 1 Plättchen Natriumhydroxid.

Flashchromatographie: Als stationäre Phase wurde Kieselgel 60 (Korngröße 40-63 μm) der Firma Merck verwendet. Dieses wurde mit dem jeweiligen Laufmittel aufgeschlämmt und als Suspension in die Säule gefüllt. Unter Druck wurde diese verdichtet und das Produkt, gelöst in wenig Laufmittel, auf die Säule aufgetragen. Bei schwerlöslichen Produkten wurden diese zuvor in geeignetem Lösungsmittel gelöst, mit wenig Kieselgel versetzt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Anschließend wurde das auf Kieselgel gebundene Produkt aufgetragen. Der verwendete Eluent ist in der Versuchsbeschreibung angegeben. Die verwendeten Lösungsmittel wurden vor dem Gebrauch an einem Rotationsverdampfer destilliert.

Physikalische Daten

Molekulare Massen, Dichten: Alle molekularen Massen M sind in g/mol in eckigen Klammern angegeben, für Flüssigkeiten und Lösungen ist ggf. zusätzlich die Dichte ρ in g/cm³, abgetrennt durch ein Semikolon, angegeben.

Kernresonanzspektroskopie: Die NMR-Spektren wurden an den Spektrometern AV-II 250 MHz, AV-II 300 MHz, AV-III HD 300 MHz, AV-III 500 MHz, AV-III HD 500 MHz und AV-II 600 MHz der Firma Bruker aufgenommen. Die Messung am AV-II 250 MHz und am AV-II 300 MHz erfolgte in Automation, während alle anderen Messungen durch die Mitarbeiter der NMR-Abteilung der Philipps-Universität Marburg (G. Häde, C. Mischke, Dr. R. Wagner und Dr. X. Xie) durchgeführt wurden.

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Als interner Standard diente das Restprotonensignal des verwendeten Lösungsmittels (CDCl3:

1H δ = 7.26 ppm, ¹³C δ = 77.16 ppm; C6D6: ¹H δ = 7.16 ppm, ¹³C δ = 128.06 ppm). Die chemische Verschiebung δ ist relativ zu Tetramethylsilan in parts per million (ppm) angegeben und bezieht sich jeweils auf die Mitte eines Kopplungsmusters. Die Angaben zu den Signalformen sind phänomänologisch und beschreiben daher nicht die theoretisch erwartete Multiplizität. Sie werden wie folgt beschrieben: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett und q = Quartett. Konnte keine Multiplizität identifiziert werden, so wurde die chemischeVerschiebung des Signals als Bereich (m = Multiplett) angegeben. Für ein breites Signal wurde die Abkürzung b verwendet. Alle Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben und beziehen sich auf H-H-, H-F-, oder C-F-Kopplungen. Die Zuordnung der ¹H- und ¹³C-Signale bei komplizierten Molekülen erfolgte mittels 2D-Experimenten (HSQC, HMBC), wobei die Standardpulssequenzen zum Einsatz kamen.

Infrarotspektroskopie: Die IR-Spektren wurden in Reinsubstanz an einem FT-IR Spektrometer Alpha der Firma Bruker gemessen. Die Lage der Absorbtionsbanden ist in Wellenzahlen ṽ (cm^-1) angegeben. Die Intensitäten sind mit s (strong), m (medium) und w (weak) angegeben.

Hochauflösende Massenspektrometrie (HRMS): Die Elektrospray-Ionisierung (ESI)-, die chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck (APCI)- und die Elektronenstoß-Ionisierung (EI)-Massenspektren wurden durch die Mitarbeiter der massenspektrometrische Abteilung der Philipps-Universität Marburg an einem MAT95 der Firma Finnigan sowie einem LTQ-FT der Firma Thermo Fischer Scientific aufgenommen.

Schmelzpunkte: Alle Schmelzpunkte wurden mit einem MP70 der Firma Mettler Toledo in einer einseitig offenen Kapillare bestimmt und wurden nicht korrigiert.

Drehwerte: Aller Drehwerte wurden an einem Krüss P8000-T Polarimeter bei 20 °C für die Na-D-Wellenlänge (589 nm) gemessen.

Gaschromatographie: Alle GC-Spektren wurden an einem GC-17a Version 3 mit einem Flammenionisationsdektor der Firma Shimadzu gemessen. Eine TE-Säule (6-TBDMS-2,3-ethyl-β-cyclodextrin, 30% auf Polysiloxan PS086, 30.0 m Länge, 0.25 mm innerer Durchmesser, 0.125 μm Schichtdicke) wurde verwendet, um den Enantiomerenüberschuss zu detektieren. Methode A: 100 ° C  0.4 K/min bis 150 °C, 15 min 150°C. Gesamte Laufzeit 140 min. Methode B: 100 °C  0.5 K/min bis 150 °C, 5 min 150 °C. gesamte Laufzeit

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105 min. Methode C: 100 °C  0.5 K/min bis 140 °C, 30 min. Gesamte Laufzeit 110 min.

Helium wurde als Trägergas bei einem konstanten Druck von 1.00 bar verwendet.

Einkristall-Röntgenstrukturanalyse: Einkristall-Röntgendiffraktogramme wurden in der Abteilung für Kristallstrukturanalyse des Fachbereichs Chemie der Philipps-Universität Marburg von R. Riedel, M. Marsch und Dr. K. Harms an einem D8 Quest-Diffraktometerder Firma Bruker gemessen. Die Datenanalyse wurde von Dr. K. Harms mit dem Programmpaket SHELXL, SHELXT und Diamond durchgeführt.

Sprache

Der folgende Teil der Arbeit ist in englischer Sprache verfasst. Dadurch soll eine potentielle Publikation bisher unveröffentlichter Ergebnisse in den gängigen englischsprachigen Fachzeitschriften erleichtert werden.

70 6.2 General Procedures

General Procedure A: Syntheses of WeinrebAmides 65:

Carboxylic acid 64 (1.00 equiv) was dissolved in CH2Cl2 (2.50 mL/mmol) and carbonyl-diimidazole (1.30 equiv) was added portionwise. The reaction mixture was stirred for 1 h at rt.

N,O-Dimethylhydroxylamine∙ (2.00 equiv) was added and the mixture was stirred for 16 h at rt. Aqueous HCl-solution (2 M,100 mL) was added and the aqueous layer was extracted with CH2Cl2 (3 x 50.0 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO3- (100 mL) and saturated aqueous NaCl-solution (100 mL), dried over anhydrous Na2SO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired Weinreb amide 65.

General Procedure B: Syntheses of Ynones 56:

Diisopropylamine (1.30 equiv) was dissolved in anhydrous THF (3.00 mL/mmol) and cooled to –78 °C before nBuLi (1.15 equiv) was added and the solution was stirred for 1 h at 0 °C. It was cooled to –78 °C and the terminal alkyne (1.00 equiv) was added. The solution was stirred for 1 h at –78 °C before Weinreb amide 65 (1.00 equiv) was added. The solution was stirred for 18 h while warming up to rt. Aqueous HCl-solution (2 M, 100 mL) was added and the aqueous layer was extracted with ethylacetate (3 x 50.0 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaHCO3- (100 mL) and saturated aqueous NaCl-solution (100 mL), dried over anhydrous Na2SO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired ynone 56.

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General Procedure C: Syntheses of β-Fluoroenones 57:

Ynone 56 (1.00 equiv) was dissolved in anhydrous DMF (2.00 mL/mmol), before AgF (3.00 equiv), 2,2´-biphenol (0.45 equiv) and tBuOH (0.20 mL/mmol) were added. The reaction mixture was heated to 65-70 °C for 5-21 h. The mixture was filtered through a pad of silica and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired β-fluoroenone 57.

General Procedure D: Syntheses of Racemic Allylic Alcohols 58:

DIBAH (1.20 M in cyclohexane, 1.05 equiv) was added to a solution of β-fluoroenone 57 (1.00 equiv) in anhydrous Et2O (2.00 mL/mmol) and the reaction mixture was stirred for 1.5 h at –10 °C.AN aqueous HCl-solution (2 M, 2.00 mL) was added and the aqueous layer was extracted with Et2O (3 x 5.00 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl-solution (5.00 mL), dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired allylic alcohol 58.

General Procedure E: Asymmetric Syntheses of Allylic Alcohol 58:

DABCO (1.60 equiv), (S)-t-Bu-Pmrox L (0.10 equiv) and Ni(COD)2 (0.04 equiv) were dissolved in anhydrous toluene (3.00 mL/mmol). The violet colored solution was stirred at rt

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for 10 min before pinacolborane (1.20 equiv) was added at 0 °C. After stirring additional 10 min at 0 °C, β-fluoroenone 57 (1.00 equiv) in anhydrous toluene (1.00 mL) was addedslowly by syringe pump (1 h). The solution was stirred at 0 °C for 1-3 h. A saturated solution of NH4F in MeOH was added and the solution was stirred for 30 min. The reaction mixture was diluted with H2Oas well as EtOAc and the aqueous layer was extracted with EtOAc (3 x 30 mL). The combined organic layers were washed with saturated aqueous NaCl-solution (15 mL), dried over anhydrous MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure.

The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired allylic alcohol 58.

General Procedure F: Syntheses of Trifluoroacetates 105:

Under argon atmosphere allylic alcohol 58 (1.00 equiv.) was dissolved in anhydrous CH2Cl2

(3.00 mL/mmol) and the reaction mixture was cooled to 0 °C. Anhydrous pyridine (5.00 equiv.) and trifluoroacetic anhydride (2.50 equiv.) were added. The solution was stirred at 0 °C for 10 min. It was filtered over a short pad of silica (npentane/diethyl ether 5:1) and the filtrate was concentrated under reduced pressure. If not otherwise noted the resulting trifluoroacetate 105 was used without further purification.

General Procedure G: Syntheses of Nitriles 63:

Under argon atmosphere Rh(PPh3)3Cl (5 mol%.) and phosphite 106 (20 mol%) were dissolved in anhydrous THF (10 mL/mmol) and warmed to 70 °C for 15 min. The solution was cooled to rt and trifluoroacetate 105 (1.00 equiv.) and TMSCN (5.00 equiv.) were added subsequently.

The resulting slightly yellow solution was warmed to 70 °C and stirred for 3-18 h. It was

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quenched with saturated aqueous NaHCO3-solution (2 mL) and the aqueous layer was extracted with diethyl ether (3 x 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired nitrile 63.

General Procedure H: Syntheses of Nitriles 63:

Rh(PPh3)3Cl (20 mol%.) and phosphite 106 (80 mol%) were dissolved in anhydrous THF (10 mL/mmol) and warmed to 70 °C for 15 min. The solution was cooled to rt and trifluoroacetate 105 (1.00 equiv.) and TMSCN (5.00 equiv.) were added subsequently. The resulting yellow solution was warmed to 70 °C and stirred for 1-3 h. It was quenched with saturated aqueous NaHCO3-solution (2 mL) and the aqueous layer was extracted with diethyl ether (3 x 20 mL). The combined organic layers were dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by flash chromatography on silica providing the desired nitrile 63.

74 6.3 Experimetal and Characterization Data Preparation of Weinreb Amides 65

2-Cyclohexyl-N-methoxy-N-methylacetamide (65a)

Cyclohexylacetic acid (64a) [M 142.20] 2.90 g 20.4 mmol 1.00 eq

CDI [M 162.15] 4.30 g 26.5 mmol 1.30 eq

N,O-Dimethylhydroxylamin ∙ HCl [M 97.54] 3.98 g 40.8 mmol 2.00 eq

2-Cyclohexyl-N-methoxy-N-methylacetamide (65a) was prepared following general procedure A, using 2.90 g cyclohexylacetic acid (64a) (20.4 mmol), 4.30 g, CDI (26.5 mmol) and 3.98 g HNMeOMe · HCl (40.8 mmol). After flash chromatography (npentane/ethyl acetate 3:1) 3.67 g weinreb amide 65a (19.8 mmol, 97%) could be obtained as colorless oil.

TLC: Rf = 0.51 (npentane/ethyl acetate1:1).

1H-NMR: 300 MHz, CDCl3; δ (ppm) = 3.67 (s, 3H, NOCH3), 2.91 (s, 3H, NCH3), 2.21 (d,

3J = 6.7 Hz, 2H, CHCyCH2CO), 1.92–1.80 (m, 1H, HCy), 1.76–1.63 (m, 5H, HCy), 1.38–1.08 (m, 3H, HCy), 1.02–0.89 (m, 2H, HCy).

13C-NMR: 75 MHz CDCl3; δ (ppm) = 178.8 (CO), 61.3 (NOCH3), 42.0 (CH2CO), 34.8 (NCH3), 34.7 (CCy), 33.5 (CCy), 33.1 (CCy), 26.4 (CCy), 26.2 (CCy), 26.1 (CCy).

FT-IR: Film; ṽ (cm^-1) = 2922 (s), 2850 (w), 1659 (s), 1446 (m), 1413 (w), 1382(m), 1322 (w), 1265 (w), 1175 (w), 1111 (w), 1039 (w), 1003 (s), 967 (w), 937 (w), 894 (w), 766 (w), 607 (w), 495 (w), 430 (m).

HRMS: ESI(+); m/z calc. for C10H19NO2H [M+H]⁺: 186.1489, found: 186.1489.

75 N,2-Dimethoxy-N-methylacetamide (65b)

2-Methoxyacetic acid (64b) [M 90.08] 5.00 g 55.5 mmol 1.00 eq

CDI [M 162.15] 10.8 g 111 mmol 2.00 eq

N,O-Dimethylhydroxylamin ∙ HCl [M 97.54] 8.22 g 50.7 mmol 2.00 eq

N,2-Dimethoxy-N-methylacetamide (65b) was prepared following general procedure A, using 5.00 g 2-methoxyacetic acid (64b) (55.5 mmol), 10.8 g CDI (111 mmol) and 8.22 g HNMeOMe · HCl (50.7 mmol). After flash chromatography (npentane/ethyl acetate 1:1) 5.48 g weinreb amide 65b (41.1 mmol, 74%) could be obtained as colorless oil.

TLC: Rf = 0.26 (npentane/ethyl acetate 1:2).

1H-NMR: 300 MHz, CDCl3; δ (ppm) = 3.84 (s, 2H, CH2), 3.38 (s, 3H, NOCH3), 3.11 (s, 3H, NCH3), 2.99 (s, 3H, CH3).

The analytic data match with those from the literature.^[120]

N-Methoxy-N-methylcyclohexanecarboxamide 65c

Cyclohexylcarboxylic acid (64c) [M 128.17] 5.00 g 39.0 mmol 1.00 eq

CDI [M 162.15] 8.22 g 50.7 mmol 1.30 eq

N,O-Dimethylhydroxylamin ∙ HCl [M 97.54] 7.61 g 78.0 mmol 2.00 eq

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N-Methoxy-N-methylcyclohexanecarboxamide (65c) was prepared following general procedure A using 5.00 g cyclohexanecarboxylic acid (64c) (39.0 mmol), 8.22 g CDI (50.7 mmol) and 7.61 g HNMeOMe · HCl (78.0 mmol). After flash chromatography (npentane/ethyl acetate 3:1) 6.67 g Weinreb amide 65c (38.9 mmol, quant.) could be obtained as colorless oil.

TLC: Rf = 0.50 (npentane/ethyl acetate 1:1).

1H-NMR: 300 MHz, CDCl3; δ (ppm) = 3.69 (s, 3H, NOCH3), 3.17 (s, 3H, NCH3), 2.75–

2.59 (m, 1H, HCy), 1.81–1.64 (m, 5H, HCy), 1.55–1.41 (m, 2H, HCy), 1.36–1.20 (m, 3H, HCy).

13C-NMR: 75 MHz CDCl3; δ (ppm) = 177.7 (CO), 61.6 (NOCH3), 40.1 (CH2CO), 36.3 (CCy), 29.2 (2C,CCy), 26.0 (CCy), 25.9 (2C,CCy).

FT-IR: Film; ṽ (cm^-1) = 2928 (m), 2855 (w), 1657 (s), 1448 (m), 1415 (w), 1384(w), 1346 (w), 1289 (w), 1175 (m), 1148 (w), 1116 (w), 1090 (w), 992 (s), 933 (w), 893 (w), 854 (w), 811 (w), 781 (w), 764 (w), 715 (w), 624 (w), 533 (w), 505 (w), 432 (m).

HRMS: ESI(+); m/z calc. for C9H17NO2Na [M+Na]⁺: 194.1152, found: 194.1152.

Im Dokument Synthese und Reaktivität fluorierter Allylalkohole (Seite 75-85)