Diastereomere R> 11

Man darf jedoch annehmen, daß in der Abfangreaktion zw ischen I-Brom-I-lithium-pentan und 2-Benzyloxy-propanal alle diastereomorphen Über-gangszustände azyklisch und daher nicht sehr kompakt sind.

4 Diastereomere

Diaste-reomerenpaaren Ist daher neben dem Ausbleiben von kinetischer Resolu-tion ein weiteres Indiz für die Überlagerung mehrerer ReakResolu-tionsverläufe (In meiner DIplomarbeit ausfOhrllch diskutiert).

[~u·~l

1~

^{m, 1}

~Li _-!-_ll_..,.~~

5

1~

^Br

J

^{l i 0}

[~uL

Abb. 2- 2: Bildung vonA{Qr8fj8ten undl1i.schtJf:qregaten/ ÜberllifJ!!l'lIngmellrerer Reok/ionsverlävre.

2.1.1.3.2 Ergebnisse meiner Diplomarbeit

Nach den Ausführungen des letzten Kapitels verwundert es nicht mehr, daß in der Abfangreaktion von M. Krüger keine kinetische Resolution auf-trat Mit Hilfe von liganden- bzw. Metall-Tuning oder auch durch einen WeChsel des Abfängers (siehe oben) sollte das Reaktandensystem derart zu manipulieren sein, daß die notwendigen Voraussetzungen für kineti-sche Resolution erfüllt sind. Da letztere Maßnahme aber mit der Ausar-beitung einer neuen Analytik verbunden ist, war ich zunächst bemüht, die erprobte Analytik von M. Krüger weiterhin nutzen zu können.

50 untersuchte ich in meiner Diplomarbeit den Einfluß von komplex-ierenden Cosolventlen auf die Produktverteilung der Abfangreaktion. Mit der Zugabe eines mehrzähnigen liganden erwartete Ich, daß einerseits Aggregate der organolithium-Verbindung zu Monomeren abgebaut werden und daß andererseits die am Lithiumatom koordinierten, kleineren Lö-sungsmJttelmoleküle wie Diethylether oder THF durch den besser

kom-plexlerenden und zugleich sterlsch anspruchsvolleren liganden ersetzt werden. Die Bildung einer monomeren Verbindung wurde angestrebt, um die konflguratlve Stabilität einer einheitlichen und an aggregatlven Aus-tausch prozessen unbeteiligten Organo IJ thlum-;;pezles untersuchen zu können. Dagegen sollte die sterlsch "aufgeblähte" LIgandensphäre am LI-Atom die Wechselwirkungen des Chlralltätszentrums der Organollthlum-Verbindung mit dem Chlralltatszentrum des Abfängers vergrößern und so kinetische Resolution Induzieren.

[ ~:-THF··'l

n:>l

Liganden

Um die Vorhersagen zu überprüfen, wurde die Abfangreaktion In Anwe-senheit des drelzahnlgen Podanden N,N',N",N''',N''''-Pentamethyldleth-ylentrlamln (PMDETA) oder In Anwesenheit des drelzähnlgen Koronanden N,N' ,N"-Trlmethyl-I ,4,7-trlazacyclononan (TMTACN) [J91 ausgeführt.

PMDETA TMTACN

Bereits ein substöchiometrischer Zusatz von PMDETA genügte, um eine signifikante kinetische Resolution hervorzurufen (0.3 eq. PMDETA, R =

1.7). Wurde ein Überschuß von 2.0 eq. PMEOTA verwendet, erhöhte sich die kinetische Resolution auf R = 3.3. Noch größere Überschüsse (10 und 20 eq. PMOET A) erzeugten ke Ine nennenswerten Änderungen mehr. Der Koronand TMTACN verursachte Effekte In der gleichen Größenordnung wie PMOET A (2.0 eq, TMT ACN, R = 3.2).

Tabelle 2=2

ligandl Molequiv.

PMDETA 0.3 2.0 10 20 TMTACN

2

Produktvertei/ung In der Reaktion zwisc/len /-Brom-/-/itlilvm-pentan :i und dem racemisc/len 2-Benzy/oxy-propana/ JA In Anwesen/leit der Liganden Pl'10ETA und TtfTACN (In einer Trapp-tfisc/lung I) bei

-1/0 "0

16 a 16 b 16 c 16 d R

18.4 44.4 11.3 259 1.7

5.8 71.0 6.2 16.9 3.3

6.1 67.9 6.2 19.8 2.8

6.0 68.6 5.4 19.8 3.0

10.9 65.5 8.8 14.8 3.2

AllgsmeiDe ADmecklmgec:

1.) Als lösungsmittel diente ein modifiZiertes Trapp-Lsgm. -Gemisch:

(THF/PElE120' 2.0: 1.2: 1.0) 2.) R = Diastereomerenpaar-Verhältnis 3.) Ausbeuten wurden nicht bestimmt

4.) Die Experimente wurden mit Hilfe der E-zu-M-Zutropftechnil< ausgeführt 5.) Alle Umsetzungen erfolgten mit 1.5 eq. racemischem 2-BenZy'loxy-propanaL Im Gegensatz zu der ProduktverteIlung, die ohne den Zusatz dieser L igan-den gewonnen wird fällt auf, daß in beiigan-den Diastereomerenpaaren deut-lich das nicht-Chelat-kontroilierte (NCK) Produkt Clob bzw. 16d) gegen-über dem Chelat-kontrollierten (CK) Produkt (l.fia bzw. l.fic) dominiert Diese Selektivität steht im Einklang mit der Annahme, daß der zuge-setzte Ligand (PMDETA bzw. TMTACN) das Lithiumatom des I-Brom-I-lithium-pentans komplexiert Es ist bekannt, daß Organo-lIthium-Aggre-gate in Lösung durch PMEDTA zu Monomeren abgebaut werden. Zahlreiche Kristallstrukturen zeigen, daß Organolithium-Verbindungen im Fest-körper monomer vorliegen, wenn sie mit PMDET A komplexieren [40 l In all diesen Festkörperstrukturen ist das Lithium-atom vierfach koordi-niert ist Drei KoordinationssteIlen werden durch die Stickstoffatome des Liganden und die vierte Koordinationsstelle von dem organischen Rest besetzt Es Ist wahrscheinlich, daß auch der Komplex aus l-Brom-l-lithium-pentan und PMDETA in Lösung monomer vorliegt

Erst das Eintreten von kinetischer Resolution ermöglichte die Abschät-zung der konfigurativen Stabilität von I-Brom-l-Iithium-pentan mit Hilfe des Diastereomerenpaar-Verhältnisses R* im Experiment B [(S)-~,

(ee = 96 %l, 2.0 eq. PMDET Al. Bel der Interpretation des Diaste-reomerenpaar-Verhältnisses R* ist aber Vorsicht geboten. Die Produkt-verteilung des Experiments B Ist nämlich einerseits von der HÖhe der Ausbeute abhängig und andererseits davon, auf welche Weise die Ab-fangreaktlon durchgeführt wurde. An dieser Stelle ist es angebracht ein Kapitel einzuschieben, welches die Techniken der Abfangreaktion dis-kutiert.

2.1.1.4 Diskussion der Reihenfolge, in welcher das Abfangrea-genz mit der organometall-Verblndung zur Reaktion ge-bracht wird (M-zu-E und E-zu-M Technik)

Ein metalIorganische Verbindung (M) kann prinzipiell auf zwei Arten mit einem Elektrophil (E) abgefangen werden. Entweder man tropft das Elektrophll zu der vorgelegten Organometall-Verblndung (E-zu-M-Technik; Im Arbeitskreisjargon auch als "sukzeSSive·' Technik bezelch-netl oder man tropft umgekehrt die Organometall-Verbindung zu dem vorgelegten Elektrophll (M-zu-E-Technik, Im ArbeitskreiSjargon auch als "Inverse··-Technlk bekannt). Eine dritte Variante besteht darin, die Organometall-Verblndung In Anwesenheit des Elektrophlls zu erzeugen C·ln sltu"-Technlk). Diese Variante Ist aber hinsichtlich der oben genannten M-zu-E-Technlk äquivalent. Die Anwendung der ··In sltu··-Technik setzt jedoch voraus, daß das zur Erzeugung der Organometall-Verbindung verwendete Reagenz (z.B. n-BuLl) sehr viel rascher mit dem Precursor der Organometall-Verblndung (z.B. einer geminale Dlbrom-Ver-bindung) reagiert als mit dem Elektrophil (z.B. einem Aldehyd).

Im Unterschied zur M-zu-E-Technlk stellt die E-zu-M-Technik keine besonderen experimentellen Ansprüche und kann mit den üblichen Glasge-räten durchgeführt werden. Die experimentelle Schwierigkeit der M-zu-E-Technik besteht darin, eine sehr thermolabile Organometall-Verbln-dung zersetzungsfrei zum Elektrophll zu tropfen. Da die Standard-Glasge-räte nicht mehr den Anforderungen eines solchen Experimentes genügten, wurde ein spezielles Reaktionsgefäß [4/] entwiCkelt, das Im experi-mentellen Tell meiner Arbeit beschrieben Ist (s.d').

Die ersten Untersuchungen mit dem neuen Test auf konfigurative Stabi-lität wurden ausschl1eßllch mit der experimentell leicht durchführba-ren E-zu-M-Technik ausgeführt. Es wurde dabei aber übersehen, daß nur das Diastereomerenpaar-Verhältnls R des Experimentes A, aber NICHT das Diastereomerenpaar-Verhältnls R* des Experimentes B, invariant gegenüber der angewandten Zutropftechnik Ist.

Dabei erweist Sich nur die M-zu-E-Zutropftechnik als geeignet, einen R*-Wert zu erhalten, der die Racemisierungsgeschwindigkeit einer Organometall-Verbindungen in Relation zu ihrer Reaktionsgeschwindig-keit mit dem Abfänger widerspiegelt.

Auf den ersten Blick Ist nicht einsichtig warum lediglich durch den Wechsel der Zutropfrichtung bei sonst unveränderten Reaktionsbedin-gungen unterschiedliche R*-Werte erhalten werden. Wie aber lassen siCh die Dlastereomerenpaar-Verhältnlsse R* der E-zu-M-Technik dann interpretieren?

Rufen wir uns ins Gedächtnis, daß die kinetische Resolution im Experi-ment A zu einer Anreicherung des langsamer reagierenden Enantiomers der Organometall-Verblndung führt. Die Untersuchungsmethode verlangt, daß der Racemisierungsvorgang und die Abfangreaktion zu Jedem Zeit-punkt gleichermaßen um das Überschuß-Enantiomer konkurrieren können.

Als Konsequenz dieser Konkurrenz spiegelt das Diastereomerenpaar-Verhältnis R* die Racemisierungsgeschwindigkeit einer Organometall-Verbindung In Relation zu ihrer Reaktionsgeschwindigkeit mit dem Abfänger wider.

Die notwendige Konkurrenzbedingung erfüllt nur die M-zu-E-Zutropf-technik. Nach Zugabe eines Tropfens der Organometall-haltigen Lösung zu der vorgelegten Abfänger-Lösung steht das langsamer reagierende Enantiomer permanent einem riesigen Überschuß des Abfängers gegen-über. Diese Konzentrationsbedingung ist auch am Ende der Zugabe garan-tiert, wenn die Vorlage einen stöchiometrischen Überschuß des Abfang-reagenzes enthält.

Bei der E-zu-M-Zutropftechnik entsteht nach Zugabe eines Tropfens der Abfänger-haltigen Lösung zur vorgelegten Organometall-Lösung ein, relativ zur Gesamtmenge der Organometall-Verbindung, infinitesimal kleiner Überschuß des langsamer reagierenden Enantiomers. Jetzt liegt die unerwünschte Situation vor, in der der Racemisierungsprozeß und die

Abfangreaktion nicht gleichberechtigt um den Uberschuß dieses einen Enantiomers konkurrieren können. Erfolgt die Abfangreaktion nämlich rascher als die Zutropfgeschwindigkeit des Abfängers, dann wird der Ab-fänger in der Zeitspanne bis zum Eintreffen des nächsten Tropfens be-reits vollständig abreagiert sein, und der winzige Enantiomer-Überschuß der Organometall-Verbindung kann ungestört racemisieren. Das bedeutet aber, daß die Racemisierungsgeschwindigkeit der Organometall-Verbln-dung nicht relativ zur Abfanggeschwindigkeit, sondern relativ zur Zu-tropfgeschwindigkeit des Abfängers erfaßt wird.

Fazit: Verwendet man bei Experiment B die E-zu-M-Zutropftechnlk, ist bei der Interpretation der R*-Werte Vorsicht geboten. Erhält man einen R*-Wert, der sich von R nicht signifikant unterscheidet, kann lediglich der Schluß gezogen werden, daß die Racemisierungsgeschwindigkeit der Organometall-Verbindung rascher als die Zutropfgeschwlndlgkeit des Abfängers ist. Ob sie auch schneller als die GesChwindigkeit der Ab-fangreaktion ist kann nicht geklärt werden. Entstehen die bel den Diaste-reomerenpaare in gleichen Mengen (R* = I), so darf gefolgert werden, daß die Racemisierungsgeschwindigkeit langsamer als die Zutropfgeschwin-digkeit des Abfängers und langsamer als die ReaktionsgeschwinZutropfgeschwin-digkeit der langsamer reagierenden Enantiomer-Komblnation Ist.

2. I. 1.5 Vergleich der Produktverhältnisse, die mit Hilfe der bei den Zutropfvarianten erhalten wurden

Zur Zeit meiner DIplomarbeit war noch nicht erkannt worden, daß die Zeltskala auf der die Racemisierungsgeschwindigkeit einer Organo-metall-Verbindung gemessen wird, von der Wahl der Abfangtechnik ab-hängt (siehe 2.1.1.4).

In meiner Diplomarbeit wurde der Test auf konfigurative Stabilität von 1-Brom-I-1 ithium-pentan (in Anwesenheit der drelzähnlgen Liganden PMDETA bzw. TMTACN) ausschließlich mit Hilfe der experimentell weni-ger aufwendigen E-zu-M-Technik ausgeführt. Bel dieser Technik wäre es aber möglich, daß im Test mit dem enantlomerenreinen Abfänger even-tuell Diastereomerenpaar-Verhältnlsse erhalten werden, die die Racemi-sierungsgeschwindigkeit einer Organornetall-Verbindung relativ zur Zu-tropfgeschwindigkeit des Abfängers widerspiegeln.

Aus diesem Grund sollten in meiner Dissertation die Unter5uchungen von I-Brom-l-Iithium-pentan :; (in Anwesenheit der dreizähnigen Liganden PMDET A und TMT ACN) unter Verwendung der M-zu-E - Technik erneut aufgegriffen werden. Diese Technik garantiert, daß die RacemIsIerungs-geschwindigkeit relativ zu der Geschwindigkeit der Abfangreaktion er-faßt wird (2.1.1.4).

Die untersuchungen ergaben, daß auch die Anwendung der M-zu-E-Tech-nlk Im Test mit dem enantlomerenreinen Abfänger zu einem Dlastereo-merenpaar-Verhältnls führte, das deutlich geringer war als jenes, das In dem Test mit dem racemischen Abfänger erhalten wurde <Tabelle 2-3) Eine weitere Abnahme des Dlastereomerenpaar-Verhältnlsses wurde we-der durch Verlängerung we-der Reaktionszeit noch durch Verwendung eines größeren Überschusses an (S)-2-Benzyloxy-propanal H bewirkt.

Tabe 11 e 2:::l. Produktverteilung In der Reaktion zwischen I-Brom-I-lithIUm-pentan:; und dem enantlomerenreinen (5)-2-Benzyloxy-propanal/) H In Anwesenheit der li-ganden PI10ETA und T!1TACN und bei Variation der Zutroprtechnik (In einer Trapp-Lsg. 2) bei -110 "0

Technik

I

16 a 16 b 16 c 16 d

I

R* Ausbeute 2.0 eq PMDETA

E-zu-M'31 45 65.5 7.3 22.7 23

M_zu_E^4a) 3.4 53.6 10.3 32.7 1.3

M-zu-E 4b ) 35 56.2 9.5 307 1.5 91 5)

2.0 eq TMTACN

E -zu-M31

7.1 58.2 12.5 22.1 19 M-zu-E nicht durchgeruhrt

) (S)-ll' lalgo

0 -66.4"; in Substanz. p ⁰ 0.9678 g/ml)

2.) moclifizlertes Trapp-Lsgm. -Gemisch: (IHF IPE/Et20 = 2.0 : 1.2: 1.0) 3.) Ergebnis aus meiner Diplomarbeit; Umsetzung mit 1.5 eq, (5)-.11.,

Reaktionszeit: 4-5 h

4.) Reaktionszelta) I h[2.0 "1. (S)-ll);b)8 h[3.0 "1. (S)-lll

5.) Gaschromatograph. Bestimmung der Ausb.; Standard: 4.4' -Di-t-butyl-dipheny 1.

Um dieses Ergebnis richtig einschatzen zu können, muß die ReaktIons-ausbeute im Test mit dem enantlomerenrelnen Abfanger bekannt sein. Die Produktverteilung ist nämlich nicht 'nur von der wahl der Zutropftech-nlk, sondern auch von der Ausbeute der Abfangreaktion abhängig.

Bei einer konflgurativ stabilen Organometall-verblndung erwartet man, daß die Diastereomerenpaare in gleichen Mengen gebildet werden. Wenn aber das langsamer reagierende Enantiomer der organometall-Verbindung nur unvollständig mit dem Abfänger reagiert, so weicht das Dlastereo-merenpaar-Verhältnis von Eins ab und täuscht eine konfiguratlv weniger stabile Organometall-Verbindung vor. Demnach sind nur solche Reak-tionssysteme für die Untersuchungsmethode geeignet, mit denen hohe chemische Ausbeuten erzielt werden.

16 d

"

16 b "

\

-

^{~ ~~ ~.,. ~}

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-

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280C pro m1n

16 a

I

16 c

I

^{:;,. ~}

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...

Abb. 2-3: 6ItJschrometogr8fl1m (S6uIeE)mlteil1fjM1iclmeter Temperetur-Zeit-Kurve.16.e - .16.dmitSt6l1dJrd(4,4'-Ot80P)

M. Krüger isol ierte die Epoxide .tii. aus der Umsetzung von I-Brom-I-lithium-pentan mit dem enantiomerenreinen (Sl-2-Benzyloxy-propanal in einer Ausbeute von 73 % [JO

I.

Der tatsächliche Umsatz dieser Reaktion dürfte noch höher liegen. In meiner Dissertation ermittelte Ich mit Hilfe der Gaschromatographie (Abb. 2-3l die Gesamtausbeute der Epoxide aus dem Rohprodukt der umsetzung.

Als Eichsubstanz diente 4,4'-DHt-butyl)-diphenyl, von der eine defi-nierte Menge eingewogen und zusammen mit dem Aldehyd vorgelegt wurde. Die Eichkonstante A wurde zu A = 2.49 bestimmt (zur Wahl des Standards und zur Bestimmung der Eichkonstanten siehe Experimenteller Teil und auch 2.1.3.3l.

Die gaschromatographlsch bestimmte Ausbeute betrug 91 ± 9 % (M-zu-E-Technik, Test mit 3 eq (Sl-lA, Reaktionszeit: 8 h bei -110 'e und Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht, Tabelle 2-3l. Die erzielte Ausbeute entspricht demnach tatsächlich den Anforderungen der Unter-suchungsmethode.

FAZIT:

Oie Experimente erlauben die Aussage, daß die Racemisierungsge-scllwindlgkel! von /-Brom- /-litllium-pentan nlcllt rascller ist als seine Addllionsgescllwindigkell an 2-Benzyloxy-propanal.

2.1.2 Strategien zur Vereinfachung der Untersuchungs-methode

Wie sich bei der Pionierarbeit von M. Krüger zeigte, kann eine eIndeu-tige Klassifizierung der diastereomeren Abfangprodukte in Diastereome-renpaaren und damit die Diagnose von kinetischer Resolution zum auf-wendigsten Teil der Untersuchung werden. Failen nämlich mehr als zwei diastereomere Abfangprodukte an, so muß die Konfiguration und der ana-lytischer Datensatz (z.B. Retentionszeit auf dem Gaschromatogramm oder chemische Verschiebung im NMR-5pektrum) für Jedes der Diastereomere bestimmt werden. Erst dann Ist mit Hilfe der Nachweismethode (z.B. Gas-chromatographie) eine Bestimmung des Dlastereomerenpaar-Verhaltnis-ses möglich.

Bildeten sich aber ansteile von vier diastereomeren Abfangprodukten nur zwei, verringerte sich der analytische Aufwand drastisch. Das setzt vor-aus, daß entweder jede der Enantiomer-Komblnatlonen ausschließlich zu einem Diastereomer führt oder, daß in Jeder Enantlomer-Kombination eines von zwei möglichen Diastereomeren besonders bevorzugt gebildet wird. Für den ersten Fail benötigt man einen chiralen Abfänger, mit dem In der Abfangreaktion kein weiteres Chiralitätszentrum gebildet wird.

Für den zweiten Fall benötigt man einen chiralen Abfänger, der eine sehr hohe Diastereoselektivität besitzt.

In meiner Promotion wurde nach elektrophilen Abfangreagenzien ge-sucht, die derartige Eigenschaften besitzen. Eine Auswahl solcher Ab-fänger soll vorgestellt werden.

2.1.2.1 Chirale Abfänger, die zu nur zwei diastereomeren Ab-fangprodukten fOhren

2.1.2.1.1 N,O-Dlmethyl-hydroxyl-Amlde als elektrophlle Abfänger

Amide vom "Welnreb"-Typ (N,O-Dlmethyl-hydroxyl-Amide) addieren Organometal1-Verblndungen unter Bi Idung von Ketonen, d.h. ohne Er-zeugung eines zusätzlichen Stereozentrums [42]. So sollte beispiels-weise I-Brom-I-llthlum-pentan mit dem "Weinreb"-Amld 1.9. zu den bel den diastereomeren Ketonen 2.O.a und 2.O.b reagieren. Die

Unter-suchungen von K. Brumm [29a

I.

M. Jul i us [31 I und T. Rüh I [43 I ergaben allerdings, daß diese Elektrophlle bei tiefen Temperaturen nur langsam und in mäßigen Ausbeuten mit Organolithium-Verbindungen reagieren.

~Br

Li li

y1y~

BnO OMe

l i

R}y

⁺

_R~

Br OBn Br OBn

2..O..a 2..O..b

Außerdem können die der Carbonylgruppe benachbarten Chiralitäts-zentren der Abfangprodukte über eine Keto-Enol-Tautomerie eplmeri-sIeren. Aus diesen Gründen verzichtete ICh auf entsprechende Experi-mente.

2.1.2.1.2 Elektrophile bel denen Reaktlons- und Chiralitäts-zentrum zusammenfallen

Eine Abfangreaktion mit einem Elektrophil, dessen Reaktionszentrum und Stereo zent rum identisch sind, sollte ebenfalls [)<Jr zu zwei diastereome-ren Abfangprodukten fühdiastereome-ren. So sollte beispielsweise I-Brom-l-Iithium-pentan mit einem chiralen, sekundären Alkylbromid 21 zu den bel den dia-stereomeren Produkten 22.a und 22.b reagieren.

R~Me

Br ^Br

~Br

^{I I '- ./'--}

J..

^.R

f

» . ~ ~

I(

⁺

Li R ~ Alkyl (. H, Me) Me 22.a

Br

~R

Me

22.b R Hirsch [441 erzielte allerdlngs nur mäßige Ausbeuten bei der Kupplung von Organollthlum-Verblndungen mit diesem Elektrophll-Typ Außerdem neigen sekundäre Halogenverbindungen (oder Verbindungen mit

vergleich-bar guten AbgangsgruppenJ dazu, unter den basischen Reaktionsbedmgun-gen zu den entsprechenden Olefinen zu eliminieren. Aus diesen Gründen wurde auf entsprechende Experimente verzichtet.

2.1.2.1.3 Chirale, Crsymmetrlsche Ketone

~Br

Li

dJ. ,4&+'~ o

0

2.4a

24b

Da dIe Carbonylgruppe eines C2-symmetrlschen Ketons homotope Selten besitzt, Wird bel der Addition einer organometall-Verblndung kein neu es Chlralltätszentrum gebildet. So sollte beispielsweise I-Brom-I-lithIum-pentan mIt einem chlralen, C2-symmetrischen Keton, z.B. dem Twlstanon 2J., zu den belden diastereomeren Produkten .2;l.a und .2;l.b reagieren. Die Synthese enant lomerenreiner Ketone dieses Typs Ist aber sehr aufwendig (45

J.

Außerdem sollte die Reaktivität dieser Ketone wesentlich geringer sein, als die a-chiraler Aldehyde. Aus diesen Gründen wurde auf entsprechende Experimente verzichtet.

2.1.2.1.4 Chlrale Abfänger mIt sehr hoher DIastereoselektivität Die Anzahl der diastereomeren Abfangprodukte würde sich auch bei Bildung eines neuen Chlralitätszentrums mengenmäßIg auf zwei redu-zieren, wenn aus jeder Enantiomer-Kombinatlon vorwiegend nur EIN Produkt hervorgeht.

Dieser Fall tritt ein, wenn eIner der Reakt!onspartner eIne sehr hohe Dia-stereoselektlvltät relativ zu der des anderen Partners besitzt. Warum?

In der Reaktion zwischen einer chlralen Organometall-Verbindung und einem a-chlralen Aldehyd als Abfangreagenz tritt doppelte StereodIffe-renzierung (46 J ein. Das bedeutet, daß die Umwandlung der prochiralen

Carbonylgruppe in das neue Chiralitätszentrum durch die Steuerung der Chiralitätszentren BE/DER Reaktanden bestimmt wird.

In einer der Enantiomer-Kombinationen werden sich die Diastereo-selektivitäten belder Reaktanden stereochemisch gleichsinnig und in der anderen ungleichsinnIg auswirken. Die gleichsinnige Enantiomer-Kom-bination (= "matched pair") führt zu zwei Diastereomeren, von denen eines bevorzugt gebildet wird. Die Ausbi Idung der Konfiguration des Hauptmengen-Diastereomers wird nämlich gemeinsam von der Organo-metall-Verbindung und dem Abfänger gefördert. Die Ausbildung der Kon-figuration des Mindermengen-Diastereomers wird dagegen von beiden Reaktanden gemeinsam boykottiert. Durch die gleichsinnige Steuerung geht aus der "matched palr"-Kombination das Dlastereomerenpaar mit der größten Stereodifferenzierung (M) hervor. Ihre Größe läßt sich näher-ungsweise durch das Produkt aus der Diastereoselektiviät von Organo-metall-Verbindung (a) und dem Abfänger (b) abschätzen (M = a x b).

Die ungleichsinnige Enantiomer-Kombinatlon (= "mismatched pair") führt zu einem DIastereomerenpaar mit geringerer Diastereoselektivität. Die Ausbildung der Konfigurationen beider Diastereomere wird jeweils von einem der Reaktanden gefördert und gleichzeitig von dem anderen boy-kottiert. Durch die ungleichsinnige Steuerung geht aus der "mismatched pair"-Kombinatlon das DIastereomerenpaar mit der geringsten Stereo-differenzierung (N) hervor. Ihre Größe entspricht in etwa dem VerhältniS der Diastereoselektivltäten (M = a / b).

Werden die Reaktionspartner so geWählt, daß die Diastereoselektivitäten beider Reaktanden groß sind (a und b }) I), so führt dies zu einer sehr großen Stereodifferenzierung Im "matched pair". Wenn weiterhin die Diastereoselektivität eines Reaktanden gegenüber der des anderen be-achtlich überwiegt (b » a), so führt dies zu einer Überkompensation der geringeren Diastereoselektivität im "mismatched pair". Jetzt wird in jedem Diastereomerenpaar der mengenmäßige Anteil des nicht favori-sierten Diastereomers vernachlässigbar klein. Die Anzahl der diastereo-meren Abfangprodukte wäre jetzt von vier auf praktisch zwel reduziert.

Ein Beispiel für eine Reaktanden-Konstellation, in der die Diastereose-lektivität der organometal1-Verblndung dominiert und die Produktver-teilung bestimmt, stellt die Addition der Carbamoyltitan-Verblndung 2.S an 2-Benzyloxy-propanal dar. In dieser ReaktlOn wurden sowohl im Test mit dem enantiomerenrelnen Abfänger als auch im Test mit dem

racemischen Abfänger nur zwei von vier möglichen diastereomeren Ab-fangprodukten

zn

nachgewiesen.

y. o

BnO

1A

~)lNiPrz o

ÖH ^26. a

+ 0

~)lNIPrz

ÖH 2.6. b

2.1.3 2-(N,N-Dlbenzylamlno)-3-phenyl-propanal als Abfang-reagenz

2.1.3.1 Einleitung und AusgangSlage

Zu Zelt meiner Dissertation wurde "ein Stockwerk tiefer", In der Arbeitsgruppe von M. Reetz, eine Klasse von N,N-Dlbenzyl-geschützten ( l

-Amino-Aldehyden entwickelt [48 J, die für die Lösung unserer Probleme geradezu maßgeschneiderte Eigenschaften besitzen (vergl. 2.1.2.1.4). Wie M. Drewes [47, 48 J zeigen konnte, addieren diese Aldehyde [z. B. 2-(N,N-Dibenzylamino)-3-phenyl-propanal 2Zl sowohl Organolithlum- als auch Grignard-Verbindungen ausnahmslos mit beeindruckenden Dlastereo-selektlvitäten von über 90 % zugunsten der nicht-Chelat-kontrollierten (anti-konfigurierten) Produkte 2ll.

RM

+

R= Alkyl, Aryl M= U, Mg

R0ph+ OH

N Bn z

anti-2..8.

N Bn

z syn-2..8.

anti/syn ~ 9 : 1; Ausbeuten > 80%

Nach der vorangegangenen Diskussion (vergl. 2.1 2.14) ist zu erwarten, daß In der Reaktion zwischen I-Brom-l-Iithium-pentan !i und 2-(N,N-Dibenzylamino)-3-phenyl-propanal ll. von vier möglichen diastereo-meren Abfangprodukten ~ nur überwiegend zwei (~b und ~d;

Bezeichnung der Konfiguration der Diastereomere nach M. Krüger) gebildet werden. Außerdem sollte infolge der anti-Selektivität des Aldehyds in bei den diastereomeren Abfangprodukten die N,N-Dibenzyl-amino-Gruppe und die Hydroxy-Gruppe zueinander anti stehen.

Ph~2..L o

~Br NBn2

1 •

.5.

LI

~ Bn2

" Ph

29.b

~ Bn2

" Ph

und ~ 29. d

Die Aldehyde sind auch deshalb als Abfangreagenzien sehr attraktiv, weli sie mit Organometall-Verbindungen bereits bei tiefen Temperaturen in hohen Ausbeuten reagieren (> 80 %) und unter basischen ReaktIonsbedin-gungen nicht racemisieren (z.6. bel der Addition von Phenyl-magnesium-bromid, Methyllithium und Lithium-Enolaten) [471 Zudem sind die Alde-hyde synthetisch sehr einfach und aus wohlfelien Ausgangsmaterialien zugänglich (siehe unten).·

Als Abfangreagenz wählte ich 2-(N,N-Dlbenzylamino)-3-phenyl-propa-nal

z:z

aus, da dieser Aldehyd von all den von M. Drewes [47 [ untersuchten <>-Amino-Aldehyden die größte chemische Beständigkeit besitzt. Der Aldehyd läßt sich unzersetzt mehrere Wochen im Tief-kühlschrank (bei -25 ·Cl unter Inertgas lagern. Allerdings verfärbt sich der enantiomerenreine Aldehyd bei längerer Lagerzeit gelb. Die NMR-Spektren bleiben dadurch aber unverändert Die Ursache für die Verfärbung Ist nicht bekannt.

Die Synthese von 2-(N,N-DI benzyl am ino)-3-phenyl-propana I ll. erf 0 I gte In drei Schritten. Im ersten Schritt wurde käufliches Phenylalanin mit Benzylbromid zum N,N-dlbenzylierten Benzylester

;m

umgesetzt (70-80 % Ausbeute) Der Ester wurde im zweiten Schritt mit Lithium-alu-minium-hydrid zum Alkohülll reduziert (7S % Ausbeute). Abschließend

wurde der Alkohol durch eine Swern-Oxidation [49) zum gewunschten Aldehyd I I oxidiert (85 % Ausbeute)

0 K"CO,l BnBr 0

P h Y O H

•

PhYOBn

7

NH2 N Bn2

3Jl

Swern-Ox 0

P h l O H

(COCI),! DMSO

Ph~

•

I I N Bn2

2L

^{N Bn2}

2.1.3.2 VersuchsdurchrOhrung und Beschreibung der Ergebnisse Der Wechsel des Abfangreagenzes

von

2-Benzyloxy-propanal H zu 2-(N,N-Dlbenzylamino)-3-phenyl-propanal I I änderte nichts an der bis-herigen VersuchsdurchfOhrung (vergl. 2. I. I. I) aber erforderte den Aufbau einer neuen Analytik. Die Abfangreaktionen wurden mit der ·E-zu-M-Zutropftechnik (vergl. 21.1.4) ausgeführt, das heißt, I-Brom-l-Iithium-pentan wurde bel -li 0

·c

vorgelegt und mit auf -li 0

·c

gekühlten 2-(N,N-Dlbenzyl-amino)-3-phenyl-propanal abgefangen (Zutropfzeit von ll:

ca. 10min, Lsgm.: Trapp-MIschung [38 ]).

Sowohl im Test mit dem racemischen Abfänger als auch im Test mit dem enantiomerenreinen Abfänger wurden erwartungsgemäß nur zwei von vier möglichen diastereomeren Epoxiden 29 nachgewiesen. Die beiden Epoxide konnten, nach f1ash-chromatographischer Vorreinigung, mitteldruck-chromatographisch getrennt werden (Eluens PE/Essigsäure-ethylester-(20: I )-Gemlsch).

Die vicinalen H-Kopplungen am Epoxid-Ring lassen vermuten, das ein (E)-LWD ein (Z)-konfigurlertes Epoxid gebildet wurden (vergl. 2.1.3.5.2).

Weitere IH- und 13C-spektroskopische Indizien (NMR-Regel

von

M.

Drewes [47]) und eine genauere Produktanalyse sprechen dafür, daß in BE/DEN Epoxiden die Substituenten an den Kohlenstoffatomen C-I' und C-2 ANTI stehen (vergl 2.1.3.5.2)

Im folgenden wird daher davon ausgegangen, daß die relativen Konfi-gurationen der experimentell gefundenen EpoxIde mit denen der Epoxide 2'lb und 2'ld identisch sind (siehe Reaktionsschema; Bezeichnung der Konfiguration der Diastereomere nach M. Krüger). Aus dem Test mit dem racemischen Abfanger I I geht demnach das Epoxid 2'ld als Haupt-mengen-Diastereomer und das Epoxid 2'lb als Mindermengen-Diastereo-mer hervor.

N Bn,

~li.

li ^{Sr 0}

Al

21. ^Ph

~n,+

o

'-Ph

2lIa

ELaoli N Sn,

R~

Ph +

R

')

2lIb

~n,+

^{Z1.onJi R N Sn,}

Ph

~

Ph

')

2lId

Als Nebenprodukte wurden die beiden diastereomeren ",-Amino-Alkohole anti-J2. (nicht-Chelat-kontrolliertes Produkt) und syn-J2. (Chelat-kotrolliertes Produkt) Isoliert, die aus der Addition von überschüssigem n-Butyllithium an dem ebenfalls im Überschuß eingesetzten Abfänger I I hervorgehen. Einige lH- und 13C-NMR-spektroskoPische Indizien sprechen dafür, daß das Hauptmengen-Diastereomer anti -konfiguriert und das Mlndermengen-01astereomer s:vn-konfiguriert ist (2.1.3.6)

NBnz NBn₂ NBnz

Ph

1

TrapP/-12.0oC /'.. ./'--

.1

^{-_Ph +}

~Ph

'-./ 11

n-suLi./ '-/ ' ( '-/ "

o ^{OH OH}

27 syn-32 anti-32

Bei einem Einsatz von 1.3 bis 1.5 MoläQuivalenten des enantiomeren-reinen (l-AminO-Aldehyds I I (bezogen auf die Stoffmenge der einge-setzten Dibrom-Verbindung.LI) wurden Ausbeuten zwischen 65-80 % er-zielt. Im Test mit racemischem 2-(N,N-Dibenzylamlno)-3-phenyl-propa-nal I I wurden die zwei Epoxide 29d und 29b im Verhältnis 60 : 40 und im Test mit enantiomerenreinem Abfänger im Verhältnis 50 : 50 gebildet (Tabelle 2-4, Interpretation der Ergebnisse Im Kapitel 2.1.3.3).

Es wurde auch der Versuch unternommen. I-Brom-I-Ilthlum-pentan:>

auf 1 -Brom- 1 -cerdichlorld-pentan umzumetall ieren. Dazu wurde 1-Brom- 1 -lithium-pentan bel - 1 10 'C und 1.5 h vor dem Abfangen mit 2-(N,N-Dibenzylamino)-3-phenyl-propanal mit Certrichlorld versetzt (siehe

Produktverteilun,q in der Reaktion zWIschen I-Brom-I-lit/lium-pentan :> und 2-(~N-Oibenzylamlno)- J-phenyl-propanal!) I I (in einer Trapp-Lsg. 2) bel -110 '0

Exp. 29 b 29 d R bZw, RAusbeute

A 3a)

37.3 527 17 71 (präp)

39.9 50.1 1.5

38.6 615 15 85 (HPLCl B 3a)

500 50,0 10

49.9 50.1 10 81 (HPLCl 49.0 51.0 10 72 (HPLC) R* = Diastereomerenpaar-Verhältnis 1m Exp. B (mit 5-2:1.);

R "" entsprechend im Exp. A (mit rac-21,J 1,) Alle Umsetzungen. erfolgten mit 1.5 eq. 2:1.;

S-2L I«J~O= -88.1' (c = 1.87, inCH2CI2)

2.) modifiziertes Trapp-Lsgm. -Gemisch: (THF IPE/Et20 = 2,0 : 1.2: 1.0) 3.) a) E-zu-M-Technik ohne Standard = 4,4'-Di-(t-buty1)-diphenyt

b) E-zu-M-Technik mit Standard 4.) "in situ"-Technik (ohne Standard)

5.) mit 1.5 eq. certrichlorld (mit Standard), E-zu-M- Technik.

Experimenteller Teil). Der Zusatz von Certrlchlorld hatte aber In keinem der Experimente einen Einfluß auf die Produktverteilung (Tabelle 2-4).

Das Verhältnis der Epoxide und die absolute Ausbeute der Umsetzungen wurden hochdruck-chromatographlsch aus den Rohprodukten bestimmt (Abb. 2-4, vergl. 2.1.3.4).

2.1.3.3 Interpretation der Untersuchungsergebnisse

Die wichtigsten experimentellen Daten lassen sich wie folgt zusammen-fassen:

1.) In der Reaktion zwischen I-Brom-I-IIthlum-pentan:; und 2-(N,N-DI-benzylamlno)-3-phenyl-propanal TI wurden nur zwei der vier mög-lichen diastereomeren Abfangprodukte nachgewiesen (vermutl Ich 2'lb und 2'ld).

2.1 Das Dlastereomeren(paar)-Verhältnls Ist Im Experiment mit dem racemischen Aldehyd signifikant von Eins verschieden (R = 1.5-1.7) Im Experiment mit dem enantlomerenrelnen Aldehyd Ist das Verhält-nis dagegen praktisch gleich Eins (R* = 1.0).

3.) Im Experiment mit enantlomerenrelnen Aldehyd wurde eine hohe Aus-beute erzielt (72-81 %; HPLC-Ausbeute; vergl. 2.1.3.4.2).

4.) Die Abfangreaktionen wurden mit der E-zu-M-Zutropftechnlk ausge-fÜhrt.

Nach der bisherigen DiskussIon gestatten diese Befunde die Aussage, daß die Racemlslerungsgeschwlfldlgkeit von I-Brom-I-Iltlllum-pentan nicht rascher Ist, als seine Addlt/onsgeschwlndlgkeit an den Ab/änger 2-(MN-Dlöenzylamlno)-3-phenyl-propanal.

2.1.3.4 Analytik

2.1.3.4.1 HPLC-Bestimmung der Diastereomeren-Verhältnisse Eine gaschromatographische Auf trennung der Abfangprodukte war nicht mögliCh, weil die Diastereomere als Folge ihrer hohen Molmassen zu schwerflüchtig sind. Die Aurtrennung der beiden Epoxide (2'lb und 2'ld) und der Nebenprodukte (anti -J2. und s;vn - J2.) gel ang aber hochdruck-chromatographisch (Abb 2-4).

Die vorgereinigten Rohprodukte (siehe Experimenteller Teil) wurden bei einem Druck zwischen 120 und 140 bar mit einem Methanol/Wasser-(85:151-Gemisch (konstant I ml/mlnl Isokratisch (d.h. ohne zeitliche Veränderung des Konzentratlonsgradientenl eluiert. Die Proben wurden mit einem UV-Detektor bei einer Messwellenlänge von A = 250 nm ver-messen. Die absoluten Ausbeuten wurden unter Verwendung eines inter-nen Standards bestimmt. Als interner Standard diente 4.4'-DHt-butyl)-diphenyl (4,4'-DtBDP).

~Pn

o ($)-27 '---.. 4,4--DtBDP

I_-"----~Ph

29 b

29 b

• ~

'"

^~

r"" TL

^N8",

~Pn---1 ~Ph

OH OH

antl-32 syn-32

Abb. 2-4: HPl.C-Chrometaromm; Umsetzung va? li mIt S-Zl../RohprodtJü mit 4, 4"-OIBOP alsSlambrd

(Säule B; isokralfsdieEluferUI19( I ml/mfn) mH t1eOH/H;oO (85.'15.);

t1esswellenl&1g>J Ä = 25.0 nm).

2.1.3.4.2 HPLC-Bestimmung der Ausbeute A Wall/ eIner geeigneten Slandardsuoslanz

Für die hochdruck-chromatographische Ausbeute-Bestimmung wurde eine interne Standardsubstanz (5) benötigt, die vor Beginn der Reaktion zusammen mit dem Precursor der Organometall-Verbindung vorgelegt wird. Sie muß folgende Kriterien erfüllen:

I.) 5 darf zum einen den Reaktionsverlauf nicht beeinflussen und muß sich inert gegenüber den eingesetzten Reagenzien, Edukten und Pro-dukten verhalten.

2.) 5 sollte im Messwellenlängenberelch einen viel größeren Extinktions-koeffizenten besitzen als die jeweilige Probe. In diesem Fall benötigt man nur geringe Mengen von S.

3'> 5 sollte bei Verwendung einer anderen Nachweismethode (z.B. GC und NMR) geeignet sein.

4.) Die Signale von S dürfen In der jeweiligen Nachweismethode nicht mit Signalen anderer Verbindungen zusammenfallen.

5.) S muß in einem hohen Reinheitsgrad erhältlich und stabil sein.

6) 5 muß in den Lösungsmitteln, die zur Verdünnung der Rohprodukte verwendet werden. lös! ich sein.

Mehrere Verbindungen wurden auf ihre Tauglichkeit als Standardsubstanz getestet. Allein 4,4'-DtBDP erfüllte die Kriterien 2-6. Daß 4,4'-DtBDP auch dem Kriterium I genügt ist sehr wahrscheinlich, wurde aber nicht nachgeprüft.

CXDA

^{Ph Ph}

4,4'-DtBDP

Im Dokument Ein Beitrag zur Aufklärung des Mechanismus der Konfigurationsumkehr von α-Schwefel- [Alpha-Schwefel-], Selen- und Tellur-substituierten Alkyl- und Benzyllithium-Verbindungen (Seite 41-67)