Das Coating der Verdauungsenzyme (Protease und Lipase)

Bei fortgeschrittener oder vollständiger Insuffizienz des exokrinen Pankreas ist in Be-zug auf die Fettverdauung die folgende Feststellung zu treffen: Nicht nur die Pan-kreaslipase, sondern auch die proteolytischen Enzyme wie Trypsin und Chymotrypsin (gegenüber letzterem ist die Pankreaslipase besonders empfindlich) stehen -wenn überhaupt - nur reduziert zur Verfügung (SPENER und EGGENSTEIN 1993).

Darüber hinaus ist die Produktion von Bikarbonat vermindert, mit der Konsequenz, dass der durch den Pylorus eintretende saure Chymus nicht mehr entsprechend ab-gepuffert wird. Dies hat wiederum zur Folge, dass unterhalb eines pH-Wertes von 4 die Gallensäuren präzipitieren (PESCHKE 1991, REGAN et al. 1979). Nach Arbeiten an Patienten mit einer gastrointestinalen Mukoviszidose, wurden (mittels einer duo-denalen Intubation) Lipase-Konzentrationen in Chymusproben gemessen, deren Werte oft weniger als 10% im Vergleich zu normalen Personen betrugen. Der Chy-mus im Duodenum und proximalen Bereich des Darms von Mukoviszidose-Patienten hat einen niedrigeren Wert als der Darminhalt gesunder Menschen. Diese pH-Bedingungen könnten die Wirkungen von pankreatischen Enzympräparationen in Duodenum mindern (WALTERS und LITTLEWOOD 1996). MEYER et al. (2001) be-obachteten, dass die Entleerung von Fett aus dem Magen in den ersten Stunden postprandial schneller ist als in den folgenden Stunden, obwohl es diesbezüglich große Unterschiede zwischen den Patienten gab, welche die gleiche Diät erhielten.

Die Menge an Fett, die in den ersten Stunden den Magen verlässt, erhöhte sich be-deutend, wenn die aufgenommene Menge von 15 g auf 60 g erhöht wurde. Daher muss die Lipase im Duodenum in einer besonders hohen Quote in der ersten Stunde postprandial vorhanden sein, um die Verdaulichkeit und Absorption von Fett zu si-chern (MEYER et al. 1994). Eine erhöhte Dosis von Pankreatin könnte jedoch even-tuell nach FITZSIMMONS et al. (1997) zu einer Disposition für die fibrinöse Colono-pathie führen. Daher wurde eine stufenweise Erhöhung der Dosis von exogener Li-pase in der Behandlung der andauernden Steatorrhöe vorgenommen.

Somit ergeben sich aus heutiger Kenntnis der Physiologie und der Pathophysiologie der Fettverdauung konzeptionell zwei Möglichkeiten für die Therapie mit Substituti-onsenzymen.

Die erste Therapiemöglichkeit - die Substitution der fehlenden Pankreaslipase durch von Tieren stammende Pankreaslipase - ist in der Praxis bereits weit verbreitet. Die mangelnde Säurestabilität der Pankreaslipase in diesen Präparaten und der daraus

resultierende rapide Aktivitätsverlust bei pH-Werten unter 5 erfordert einen säurere-sistenten Schutzmantel der Pankreatinpräparate. Hierdurch soll gewährleistet wer-den, dass die Enzyme die Passage durch das saure Milieu des Magens unverändert überstehen. Nach Eintritt des Präparates in das Duodenum muss die Ummantelung rasch zerfallen, um die Lipase am Wirkungsort sofort verfügbar zu machen. Bei den Medikamenten auf Pankreatinbasis ist die Galenik daher der Schlüssel für die Wirk-samkeit derartiger Präparate (SPENER und EGGENSTEIN 1993).

Ein postprandial vorübergehend hoher pH-Wert (als Folge des Puffer-Effekts der Nahrungsmittel) könnte sowohl zu einer frühzeitigen Freisetzung der Enzyme im Ma-gen als auch zu einer Beeinflussung der gastrischen Motilität führen. Andererseits könnten die freigesetzten Enzyme durch die Einwirkung der Säuren im Magen zer-stört werden (LAYER und KELLER 1999).

Eine synchrone duodenale Freisetzung von Enzymen zusammen mit dem Nah-rungsbrei hängt von physikochemischen Eigenschaften der gecoateten Microsphäre ab, wobei ihr Durchmesser nicht größer als 2 mm sein darf (MEYER et al. 1997).

Um die Freisetzung von Lipase im Intestinum über einen längeren Zeitraum zu er-möglichen, besteht nach SIROIS et al. (1990) und MEYER (1991) die Möglichkeit, Pellets verschiedenen Durchmessers und verschiedener Dichten einzusetzen. Diese würden einer unterschiedlich schnellen Passage im Magen-Darm-Trakt unterliegen.

Hierdurch wäre eine Freisetzung der Enzyme zu unterschiedlichen Zeitpunkten mög-lich.

Das zweite Konzept stellt die Substitution mit Lipasen dar, die auch im sauren Chy-mus aktiv bleiben. Im Unterschied zu pankreatischen Lipasen vom Tier haben Lipa-sen aus der mikrobiellen Herstellung allgemein ein breiteres pH-Optimum und sind auch resistenter gegenüber einer proteolytischen Zerstörung (ZENTLER-MUNRO et al. 1992). So ist zum Beispiel eine unter Verwendung von Rhizopus arrhizus gewon-nene Lipase im pH-Bereich von 3 bis 9,5 außerordentlich stabil (UNTERBERG und SPENER 1986). Die in der vorliegenden Arbeit geprüfte mikrobielle Lipase hat ein pH-Optimum von 7, sie bleibt jedoch bis zu einem pH-Wert von 3 noch aktiv. Ein Vorteil einer säurestabilen Lipase besteht auch darin, dass sie nicht gecoatet werden muss. Sie wird im sauren Milieu des Magens sofort freigesetzt, durchmischt sich mit dem Chymus und unterstützt somit die gastrale Lipolyse (GARGOURI et al. 1989).

säuren gehemmt (BORGSTRÖM 1991). Nach firmeninternen Informationen (Solvay Deutschland 2003) ist die Wirksamkeit der in der vorliegenden Arbeit geprüften Lipa-se mikrobieller Herkunft bei 0,5-5 mmol Gallensäuren/l Chymus am höchsten. Ab ei-ner Gallensäurenkonzentration von 10 mmol/l ist die Wirksamkeit der Lipase jedoch sehr niedrig.

Die Gallensäurenkonzentration (insgesamt 10-15 mmol/l) werden nach der Abgabe in das Duodenum durch Darm- und Pankreassekrete verdünnt, jedoch dürfte die Konzentration an Gallensäuren im Chymus kaum unter den Grenzwert von 1 mmol/l fallen (THEWS et al. 1989).

In einer klinischen Studie an Patienten mit einer Maldigestion konnte die Wirksamkeit einer mikrobiellen Lipase nach oraler Applikation nachgewiesen werden, da die Stuhlfettausscheidung erheblich verringert war (SCHNEIDER et al. 1985). Jedoch sind die Präparate nicht besser als die enterogecoateten Microsphäre-Präparate (MOREAU et al. 1988), was möglicherweise an der niedrigen Lipolyse-Wirksamkeit in Anwesenheit von Gallensäuren liegt (Präzipitation der Gallensäuren im azidierten Chymus). Andererseits könnte es an einer verstärkten gastralen Lipolyse liegen.

Gegen diese letzte Hypothese sprechen jedoch die Ergebnisse der vorliegenden Ar-beit, die beim Coating der mikrobiellen Lipase erzielt wurden:

Ein Coating dieser Lipase ergab keine Verbesserung der Verdaulichkeit der Fette. Im Gegenteil, ein Coating der Lipase mikrobieller Herkunft hatte im Vergleich zu nicht enterogecoateten Lipasen signifikant reduzierte Rohfettverdaulichkeitswerte (von 7,75 bis 9,05 Prozentpunkten je nach Lipasedosierung) zur Folge.

Um die Wirksamkeit der mikrobiellen Lipase zu verbessern, könnte man eine orale Applikation der mikrobiellen Enzyme mit Gallensäuren kombinieren, obwohl der nied-rige pH-Wert im Magen und Duodenum zu einer Präzipitation führen kann (NASSIF et al. 1981). Darüber hinaus kann durch die forcierte Gabe von Gallensäuren eine Diarrhöe induziert oder verstärkt werden.

In Studien von DARLING et al. (1985) konnte allerdings bei Patienten mit zystischer Fibrose durch Zusatz von Taurin-konjugierten Gallensäuren eine Erhöhung der Fett-absorption erreicht werden.

Wenn man die Präzipitation der körpereigenen Gallensäuren minimieren will, kann eine Gabe mit Produkten erfolgen, die einen ausreichenden intraduodenalen Anstieg des pH-Wertes gewährleisten. Die Gabe von Bikarbonat zeigte allerdings klinisch keinen Effekt (HOLSCLAW et al. 1979). Die Verabreichung von potenten

Säure-Sekretionshemmern, wie H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wie Omeprazol, führte in den meisten Studien zu einer Verbesserung der Fettver-dauung (LANKISCH et al. 1983).

LAYER et al. (1992) waren der Ansicht, dass eine geringere Protease-Aktivität in den Pankreatin-Präparaten (tierischer Herkunft) die Lipase Wirkung und Fettabsorption erhöht. Andererseits sind die Enzyme mikrobieller Herkunft gegenüber einer proteo-lytischen Zerstörung resistenter (ZENTLER-MUNRO et al. 1992), wie die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen, da weder die Protease selbst noch ein Coating der Protease einen Einfluss auf die Rfe-Verdaulichkeit hatte.

Das Coating der Protease war für die Rp-Verdaulichkeit nicht nachteilig (der Rück-gang von 85,4% auf 83,4% war nicht signifikant).

Ein Coating der Lipase kann jedoch nicht empfohlen werden, da hierbei die Fettver-daulichkeit signifikant zurückging und damit eine tendenziell geringere Rp-Verdaulichkeit verbunden war (indirekte Förderung der Rp-Verdauung durch eine günstige/hohe Rohfettverdaulichkeit).

Versuche an Hunden (SUZUKI et al. 1997) zeigten, dass eine mikrobielle säure- und proteasestabile Lipase zusammen mit einer fettreichen Diät die Therapie einer Fett-Malabsorption verbessern könnte.