In dieser Dissertation konnte das Verhalten von Hodgkin-Lymphom-Zellen im in ovo-CAM-Modell charakterisiert werden. Besonders hervorstehend waren dabei die histologischen Auffälligkeiten der entstandenen Tumoren: Das komplette Fehlen von Lymphgefäßen und die abnorme Struktur der Blutgefäße waren unerwartete und bisher nicht beschriebene Ergebnisse. Ein wichtiger Ansatz zur Vertiefung der hier erhobenen Daten sollten daher histologische Analysen von CAM-Tumoren in Abhängigkeit von der Zeit sein, um die zugrunde liegenden Vorgänge, die zur Anomalität der Gefäße geführt haben, genauer zu beschreiben. Dabei könnte sich am Vorgehen von Deryugina und Quigley (2008) orientiert werden, die solche histologischen Zeitreihen zur Untersuchung der Dissemination von Fibrosarkomzellen durchführten.
Um die mechanistischen Hintergründe dieses gravierenden Einflusses auf die Gefäßstruktur zu untersuchen, könnten – wie bereits beschrieben – mögliche verursachende Gene mittels RNA-Sequenzierung identifiziert und gezielt ausgeschaltet werden. In erneuten CAM-Versuchen könnte dann der Einfluss dieser untersuchten Gene charakterisiert werden.
Ein weiterer Ansatzpunkt für weiterführende Versuche wäre die genauere Charakterisierung der Interaktion von LEF-1 und VEGF-A. Dabei ist insbesondere zu untersuchen, auf welche Weise LEF-1 die Sekretion von VEGF-A beeinflusst. Hierzu wären breiter angelegte ELISA-Messungen durchzuführen, um die in dieser Dissertation beobachteten Schwankungen im VEGF-A-Gehalt der konditionierten Medien zu minimieren.
5 Zusammenfassung 60
5 Zusammenfassung
Das Hodgkin-Lymphom ist eines der häufigsten malignen Lymphome. Es kennzeichnet sich vor allem dadurch aus, dass nur ein sehr kleiner Teil des Tumors von malignen Zellen gebildet wird, während der Großteil aus einem reaktiven Infiltrat von Zellen des Immunsystems besteht. Aus diesem Grund ist die Interaktion der Tumorzellen mit den Zellen ihrer unmittelbaren Umgebung von außerordentlicher Bedeutung. Eine wichtige Rolle spielen dabei deregulierte intrazelluläre Signalwege. Der kanonische Wnt-Signalweg mit seinem Transkriptionsfaktor LEF-1 ist in vielen malignen Erkrankungen dereguliert, allerdings lagen bislang nur wenige Daten zur Relevanz im Hodgkin-Lymphom vor. Für einen stabilen LEF-1-Knockdown wurden L-428-Zellen zweimal unabhängig voneinander lentiviral transduziert.
Neben LEF-1-defizienten Zellen wurden die jeweiligen Kontrollen in vitro und im in ovo-CAM-Modell untersucht. Weiterhin wurde untersucht, inwieweit HL-Zellen mit Endothelzellen interagieren und ob diese Interaktion LEF-1-abhängig ist.
Es konnte beobachtet werden, dass HL-Zellen im CAM-Xenograft-Modell stark eingeblutete Tumoren bilden. Histologische Untersuchungen zeigten, dass die Blutgefäße innerhalb dieser Tumoren sind bizarr und unregelmäßig konfiguriert sind und große Einblutungen im Umfeld dieser Gefäße vorliegen. Weiterhin konnte ein vollständiges Fehlen von Lymphgefäßen in den Tumoren beobachtet werden.
Der LEF-1-Knockdown führte im in ovo-CAM-Modell einer der beiden Transduktionen zur Bildung signifikant kleinerer Tumoren. Dabei hatte LEF-1 keinen Einfluss auf die Größe und Intensität der Einblutungen. Mittels Migrationsanalysen von HUVEC-Zellen konnte demonstriert werden, dass konditionierte Medien von HL-Zellen in der Lage sind, Endothelzellen zur Migration zu stimulieren, was eine wichtige Voraussetzung zur Angiogenese darstellt. Diese Fähigkeit zur Stimulation der Migration von Endothelzellen ist in L-428-Zellen LEF-1-abhängig. Dieser Effekt könnte teilweise über eine Beeinflussung der Sekretion von VEGF-A durch LEF-1 vermittelt sein, in dieser Hinsicht ist aber auf Basis der hier erhobenen Daten keine sichere Aussage möglich.
Diese Ergebnisse beschreiben zum ersten Mal den Einfluss des Transkriptionsfaktors LEF-1 im Hodgkin-Lymphom und charakterisieren ihn als einen potentiellen Tumorprogressionsfaktor. LEF-1 scheint einen Einfluss auf das Tumorwachstum zu haben und kann zur Fähigkeit von HL-Zellen, Angiogenese zu stimulieren, beitragen. LEF-1 könnte daher langfristig einen Kandidaten für eine zielgerichtete Therapie im Hodgkin-Lymphom darstellen.
6 Literaturverzeichnis 61
6 Literaturverzeichnis
Aberle H, Bauer A, Stappert J, Kispert A, Kemler R (1997): β-catenin is a target for the ubiquitin-proteasome pathway. EMBO J 16, 3797–3804
Adams RH, Alitalo K (2007): Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol 8, 464–478
Aldinucci D, Gloghini A, Pinto A, Filippi R De, Carbone A (2010): The classical Hodgkin’s lymphoma microenvironment and its role in promoting tumour growth and immune escape. J Pathol 221, 248–263
Ansell SM (2014): CME Information : Hodgkin lymphoma : 2014 Update. Am J Hematol 89, 771–779 Arce L, Yokoyama NN, Waterman ML (2006): Diversity of LEF/TCF action in development and
disease. Oncogene 25, 7492–7504
Archbold HC, Yang YX, Chen L, Cadigan KM (2012): How do they do Wnt they do?: regulation of transcription by the Wnt/β-catenin pathway. Acta Physiol 204, 74–109
Baek ST, Kerjan G, Bielas SL, Lee JE, Fenstermaker AG, Novarino G, Gleeson JG (2014): Off-target effect of doublecortin family shRNA on neuronal migration associated with endogenous MicroRNA dysregulation. Neuron 82, 1255–1262
Bargou RC, Leng C, Krappmann D, Emmerich F, Mapara MY, Bommert K, Royer HD, Scheidereit C, Dörken B (1996): High-level nuclear NF-kappa B and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Blood 87, 4340–4347
Basso K, Dalla-Favera R (2015): Germinal centres and B cell lymphomagenesis. Nat Rev Immunol 15, 172–184
Behrens J, von Kries JP, Kühl M, Bruhn L, Wedlich D, Grosschedl R, Birchmeier W (1996):
Functional interaction of β-catenin with the transcription factor LEF-1. Nature 382, 638–642 Bhanot P, Brink M, Harryman Samos C, Hsieh J-C, Wang Y, Macke JP, Andrew D, Nathans J, Nusse
R (1996): A new member of the frizzled family from Drosophila functions as a Wingless receptor. Nature 382, 225–230
Bienz M, Clevers H (2000): Linking Colorectal Cancer to Wnt Signaling Review. Cell 103, 311–320 Bilic J, Huang Y-L, Davidson G, Zimmermann T, Cruciat C-M, Bienz M, Niehrs C (2007): Wnt
induces LRP6 signalosomes and promotes dishevelled-dependent LRP6 phosphorylation. Science 316, 1619–22
De Bock K, Cauwenberghs S, Carmeliet P (2011): Vessel abnormalization: another hallmark of cancer?
Molecular mechanisms and therapeutic implications. Curr Opin Genet Dev 21, 73–79 Bradford MM (1976): A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of
protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 72, 248–254
Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M (1971): Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification. Cancer Res 31, 1860–1861
Cardesa-Salzmann TM, Colomo L, Gutierrez G, Chan WC, Weisenburger D, Climent F, González-Barca E, Mercadal S, Arenillas L, Serrano S, et al. (2011): High microvessel density determines a poor outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus chemotherapy. Haematologica 96, 996–1001
Carmeliet P, Jain RK (2011): Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. Nature 473, 298–307
6 Literaturverzeichnis 62 Celegato M, Borghese C, Casagrande N, Mongiat M, Kahle XU, Paulitti A, Spina M, Colombatti A,
Aldinucci D (2015): Preclinical activity of the repurposed drug auranofin in classical Hodgkin lymphoma. Blood 126, 1394–1397
Chappell JC, Wiley DM, Bautch VL (2011): Regulation of blood vessel sprouting. Semin Cell Dev Biol 22, 1005–1011
Claesson-Welsh L, Welsh M (2013): VEGFA and tumour angiogenesis. J Intern Med 273, 114–127 Clevers H (2006): Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. Cell 127, 469–80
Derksen PWB, Tjin E, Meijer HP, Klok MD, MacGillavry HD, van Oers MHJ, Lokhorst HM, Bloem AC, Clevers H, Nusse R, et al. (2004): Illegitimate WNT signaling promotes proliferation of multiple myeloma cells. Proc Natl Acad Sci U S A 101, 6122–6127
Deryugina EI, Quigley JP (2008): Chick embryo chorioallantoic membrane model systems to study and visualize human tumor cell metastasis. Histochem Cell Biol 130, 1119–1130
Diefenbach C, Steidl C (2013): New strategies in Hodgkin lymphoma: better risk profiling and novel treatments. Clin Cancer Res 19, 2797–2803
Doussis-Anagnostopoulou I a, Talks KL, Turley H, Debnam P, Tan DC, Mariatos G, Gorgoulis V, Kittas C, Gatter KC (2002): Vascular endothelial growth factor (VEGF) is expressed by neoplastic Hodgkin-Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease. J Pathol 197, 677–683 Dudley AC (2012): Tumor endothelial cells. Cold Spring Harb Perspect Med 2, a006536
Eberle FC, Mani H, Jaffe ES (2009): Histopathology of Hodgkin’s lymphoma. Cancer J 15, 129–137 Ebos JML, Lee CR, Cruz-Munoz W, Bjarnason GA, Christensen JG, Kerbel RS (2009): Accelerated Metastasis after Short-Term Treatment with a Potent Inhibitor of Tumor Angiogenesis. Cancer Cell 15, 232–239
Eilken HM, Adams RH (2010): Dynamics of endothelial cell behavior in sprouting angiogenesis. Curr Opin Cell Biol 22, 617–625
Ekström EJ, Bergenfelz C, von Bülow V, Serifler F, Carlemalm E, Jönsson G, Andersson T, Leandersson K (2014): WNT5A induces release of exosomes containing pro-angiogenic and immunosuppressive factors from malignant melanoma cells. Mol Cancer 13, 88–102
Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dorken B, Ludwig W-D, Koch P, Hanel M, Pfreundschuh M, Wilhelm M, et al. (2009): Escalated-Dose BEACOPP in the Treatment of Patients With
Advanced-Stage Hodgkin’s Lymphoma: 10 Years of Follow-Up of the GHSG HD9 Study. J Clin Oncol 27, 4548–4554
Estrada-Bernal A, Mendoza-Milla C, Ventura-Gallegos JL, López-Bojórquez LN, Miranda-Peralta E, Arechavaleta-Velasco F, Vadillo-Ortega F, Sánchez-Sánchez L, Zentella-Dehesa A (2003): NF-kappaB dependent activation of human endothelial cells treated with soluble products derived from human lymphomas. Cancer Lett 191, 239–248
Falk MH, Tesch H, Stein H, Diehl V, Jones DB, Fonatsch C, Bornkamm GW (1987): Phenotype versus immunoglobulin and T‐cell receptor genotype of Hodgkin‐derived cell lines: Activation of immature lymphoid cells in Hodgkin’s disease. Int J Cancer 40, 262–269
Ferrara N, Henzel WJ (1989): Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 161, 851–858
Ferrara N, Davis-Smyth T (1997): The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor. Endocr Rev 18, 4–25
Ferrara N, Gerber H-P, LeCouter J (2003): The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 9, 669–
676
Folkman J (1971): Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 285, 1182–1186
6 Literaturverzeichnis 63 Gelebart P, Anand M, Armanious H, Peters AC, Bard JD, Amin HM, Lai R, Dien Bard J, Amin HM,
Lai R (2008): Constitutive activation of the Wnt canonical pathway in mantle cell lymphoma.
Blood 112, 5171–5179
van Genderen C, Okamura RM, Farinas I, Quo R-G, Parslow TG, Bruhn L, Grosschedl R (1994):
Development of several organs that require inductive epithelial-mesenchymal interactions is impaired in LEF-1 deficient mice. Genes Dev 8, 2691–2703
Girard J-P, Moussion C, Förster R (2012): HEVs, lymphatics and homeostatic immune cell trafficking in lymph nodes. Nat Rev Immunol 12, 762–773
Glaser SL, Lin RJ, Stewart SL, Ambinder RF, Jarrett RF, Brousset P, Pallesen G, Gulley ML, Khan G, O’Grady J, et al. (1997): Epstein-Barr Virus-Associated Hodgkin’s Disease : Epidemiologic Characteristics in International Data. Int J Cancer 70, 375–382
Groden J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L, Robertson M, et al. (1991): Identification and Characterization of the Familial Adenomatous Polyposis Coli Gene. Cell 66, 589–600
Grufferman S, Cole P, Smith PG, Lukes RJ (1977): Hodgkin’s disease in siblings. N Engl J Med 296, 248–250
Guermazi A, Brice P, de Kerviler E E, Fermé C, Hennequin C, Meignin V, Frija J (2001): Extranodal Hodgkin disease: spectrum of disease. Radiographics 21, 161–179
Gutierrez A, Tschumper RC, Wu X, Shanafelt TD, Eckel-Passow J, Huddleston PM, Slager SL, Kay NE, Jelinek DF (2010): LEF-1 is a prosurvival factor in chronic lymphocytic leukemia and is expressed in the preleukemic state of monoclonal B-cell lymphocytosis. Blood 116, 2975–2983 Hamel KM, Liarski VM, Clark MR (2012): Germinal Center B-cells. Autoimmunity 45, 333–347 Hanahan D, Weinberg RA (2000): The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57–70
Hanahan D, Weinberg RA (2011): Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144, 646–674 Herold G: Innere Medizin. Gerd Herold (Verlag), Köln 2014
Hodgkin T (1832): On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med Chir Trans 17, 68–114
Irvin M, Zijlstra A, Wikswo J, Pozzi A (2014): Techniques and assays for the study of angiogenesis.
Exp Biol Med 239, 1476–1488
Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E (2012): A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 337, 816–821 Kanzler H, Küppers R, Hansmann M-L, Rajewsky K (1996): Hodgkin and Reed-Sternberg Cells in
Hodgkin’s Disease Represent the Outgrowth of a Dominant Tumor Clone Derived from (Crippled) Germinal Center B Cells. J Exp Med 184, 1495–1505
Kieran MW, Kalluri R, Cho Y (2012): The VEGF Pathway in Cancer and Disease: Responses, Resistance, and the Path Forward. Cold Spring Harb Perspect Med 2, 1–17
Kinzler KW, Vogelstein B (1996): Lessons from Hereditary Colorectal Cancer. Cell 87, 159–170 Klaus A, Birchmeier W (2008): Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev
Cancer 8, 387–398
Klingenberg M, Becker J, Eberth S, Kube D, Wilting J (2014): The chick chorioallantoic membrane as an in vivo xenograft model for Burkitt lymphoma. BMC Cancer 14, 339–350
Korinek V, Barker N, Morin PJ, van Wichen D, de Weger R, Kinzler KW, Vogelstein B, Clevers H (1997): Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma. Science 275, 1784–1787
6 Literaturverzeichnis 64 Korkolopoulou P, Thymara I, Kavantzas N, Vassilakopoulos TP, Angelopoulou MK, Kokoris SI,
Dimitriadou EM, Siakantaris MP, Anargyrou K, Panayiotidis P, et al. (2005): Angiogenesis in Hodgkin’s lymphoma: A morphometric approach in 286 patients with prognostic implications.
Leukemia 19, 894–900
Kube D, Holtick U, Vockerodt M, Ahmadi T, Haier B, Behrmann I, Heinrich PC (2001): STAT3 is constitutively activated in Hodgkin cell lines. Blood 98, 762–770
Kühnl A, Gökbuget N, Kaiser M, Schlee C, Stroux A, Burmeister T, Mochmann LH, Hoelzer D, Hofmann W-K, Thiel E, Baldus CD (2011): Overexpression of LEF1 predicts unfavorable outcome in adult patients with B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 118, 6362–6367 Küppers R (2009): The biology of Hodgkin’s lymphoma. Nat Rev Cancer 9, 15–27
Küppers R, Rajewsky K, Zhaot M, Simonst G, Laumann R, Fischer R, Hansmann M (1994): Hodgkin disease: Hodgkin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc Natl Acad Sci U S A 91, 10962–10966
Küppers R, Engert A, Hansmann M (2012): Hodgkin lymphoma. J Clin Invest 122, 3439–3447 Labidi SI, Ménétrier-Caux C, Chabaud S, Chassagne C, Sebban C, Gargi T, Biron P, Blay J-Y,
Ghesquières H (2010): Serum cytokines in follicular lymphoma. Correlation of TGF-β and VEGF with survival. Ann Hematol 89, 25–33
Laemmli UK (1970): Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 227, 680–685
LeMieux MH, Solanki A a, Mahmood U, Chmura SJ, Koshy M (2015): Risk of second malignancies in patients with early-stage classical Hodgkin’s lymphoma treated in a modern era. Cancer Med 4, 513–518
Lin SY, Xia W, Wang JC, Kwong KY, Spohn B, Wen Y, Pestell RG, Hung MC (2000): Beta-catenin, a novel prognostic marker for breast cancer: its roles in cyclin D1 expression and cancer
progression. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 4262–4266
Linke F: WNT signalling affects cell migration, invasion and the lymphoma-endothelial interplay in Hodgkin Lymphoma. Dissertation Göttingen 2016
Liu Y, Sattarzadeh A, Diepstra A, Visser L, van den Berg A (2014): The microenvironment in classical Hodgkin lymphoma: an actively shaped and essential tumor component. Semin Cancer Biol 24, 15–22
Lu D, Zhao Y, Tawatao R, Cottam HB, Sen M, Leoni LM, Kipps TJ, Corr M, Carson D a (2004):
Activation of the Wnt signaling pathway in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101, 3118–3123
Marinaccio C, Nico B, Maiorano E, Specchia G, Ribatti D (2014): Insights in Hodgkin Lymphoma angiogenesis. Leuk Res 38, 857–861
Matsumoto K, Ema M (2014): Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours. J Biochem 156, 1–10
Menter T, Dirnhofer S, Tzankov A (2015): LEF1: a highly specific marker for the diagnosis of chronic lymphocytic B cell leukaemia/small lymphocytic B cell lymphoma. J Clin Pathol 68, 473–478 Montanari F, Diefenbach C (2014): Relapsed Hodgkin lymphoma: management strategies. Curr
Hematol Malig Rep 9, 284–293
Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, Miller CB, Coustan-Smith E, Dalton JD, Girtman K, Mathew S, Ma J, Pounds SB, et al. (2007): Genome-wide analysis of genetic alterations in acute
lymphoblastic leukaemia. Nature 446, 758–764
Munemitsu S, Albert I, Souza B, Rubinfeld B, Polakis P (1995): Regulation of intracellular β-catenin levels by the adenomatous polyposis coli (APC) tumor-suppressor protein. Proc Natl Acad Sci U S A 92, 3046–3050
6 Literaturverzeichnis 65 Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A, Moon R, Varmus H (1991): A
new nomenclature for int-1 and related genes: the Wnt gene family. Cell 64, 231
Passalidou E, Stewart M, Trivella M, Steers G, Pillai G, Dogan A, Leigh I, Hatton C, Harris A, Gatter K, Pezzella F (2003): Vascular patterns in reactive lymphoid tissue and in non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Cancer 88, 553–559
Polakis P (2007): The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev 17, 45–51 Polakis P (2012): Wnt signaling in cancer. Cold Spring Harb Perspect Biol 4, a008052
Potente M, Gerhardt H, Carmeliet P (2011): Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. Cell 146, 873–887
Reya T, Riordan MO, Okamura R, Devaney E, Willert K, Nusse R, Grosschedl R (2000): Wnt Signaling Regulates B Lymphocyte Proliferation through a LEF-1 Dependent Mechanism.
Immunity 13, 15–24
Ribatti D (2014): The chick embryo chorioallantoic membrane as a model for tumor biology. Exp Cell Res 328, 314–324
Ribatti D, Vacca A, Nico B, Fanelli M, Roncali L, Dammacco F (1996): Angiogenesis spectrum in the stroma of B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. An immunohistochemical and ultrastructural study.
Eur J Haematol 56, 45–53
Ribatti D, Nico B, Ranieri G, Specchia G, Vacca A (2013): The Role of Angiogenesis in Human Non-Hodgkin Lymphomas. Neoplasia 15, 231–238
Roorda BD, ter Elst A, Scherpen FJ, Meeuwsen-de Boer TG, Kamps W, de Bont ES (2010): VEGF-A promotes lymphoma tumour growth by activation of STAT proteins and inhibition of p27KIP1 via paracrine mechanisms. Eur J Cancer 46, 974–982
Sánchez-Rivera FJ, Jacks T (2015): Applications of the CRISPR-Cas9 system in cancer biology. Nat Rev Cancer 15, 387–395
Schaadt M, Fonatsch C, Kirchner H, Diehl V (1979): Establishment of a malignant, epstein-barr-virus (EBV)-negative cell-line from the pleura effusion of a patient with Hodgkin’s disease. Blut 38, 185–190
Scheeren FA, Diehl SA, Smit LA, Beaumont T, Naspetti M, Bende RJ, Blom B, Karube K, Ohshima K, Noesel CJM Van, Spits H (2008): IL-21 is expressed in Hodgkin lymphoma and activates STAT5 : evidence that activated STAT5 is required for Hodgkin lymphomagenesis. Blood 111, 4706–4716
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Müller P, Kirchner H, et al. (2002): Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed
chemosensitive Hodgkin ’ s disease : a randomised trial. Lancet 359, 2065–2071
Schwering I, Bräuninger A, Klein U, Jungnickel B, Tinguely M, Diehl V, Hansmann M-L, Dalla-Favera R, Rajewsky K, Küppers R (2003): Loss of the B-lineage – specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 101, 1505–1512
Shitashige M, Hirohashi S, Yamada T (2008): Wnt signaling inside the nucleus. Cancer Sci 99, 631–637 Shweiki D, Itin A, Soffer D, Keshet E (1992): Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia
may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature 359, 843–845
Song HW, Bettegowda A, Oliver D, Yan W, Phan MH, De Rooij DG, Corbett MA, Wilkinson MF (2015): shRNA off-target effects in vivo: Impaired endogenous siRNA expression and spermatogenic defects. PLoS One 10, 1–23
Steidl C, Lee T, Shah SP, Farinha P, Han G, Nayar T, Delaney A, Jones SJ, Iqbal J, Weisenburger DD, et al. (2010): Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 362, 875–85
6 Literaturverzeichnis 66
Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD (2011): Molecular pathogenesis of Hodgkin’s lymphoma:
increasing evidence of the importance of the microenvironment. J Clin Oncol 29, 1812–26 Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman J: WHO
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4. Auflage; World Health Organization, Genf 2008
Thomas RK, Re D, Zander T, Wolf J, Diehl V (2002): Epidemiology and etiology of Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 13, 147–152
Thomas RK, Re D, Wolf J, Diehl V (2004): Part I : Hodgkin’s lymphoma — molecular biology of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Lancet Oncol 5, 11–18
Travis A, Amsterdam A, Belanger C, Grosschedl R (1991): LEF-1 , a gene encoding a lymphoid-specific with protein , an HMG domain , regulates T-cell receptor enhancer function. Genes Dev 5, 880–894
Ueberdiek S: Einfluss von LEF1 auf das Tumorwachstum im Burkitt-Lymphom-Xenograft-Modell.
Med. Diss. Göttingen 2016
Veeman MT, Axelrod JD, Moon RT (2003): A Second Canon : Functions and Mechanisms of β-Catenin-Independent Wnt Signaling. Dev Cell 5, 367–377
Venkataraman G, Mirza MK, Eichenauer D a, Diehl V (2014): Current status of prognostication in classical Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 165, 287–299
Vinuesa CG, Linterman MA, Goodnow CC, Randall KL (2010): T cells and follicular dendritic cells in germinal center B-cell formation and selection. Immunol Rev 237, 72–89
Walther N, Ulrich A, Vockerodt M, von Bonin F, Klapper W, Meyer K, Eberth S, Pukrop T, Spang R, Trümper L, Kube D (2013): Aberrant lymphocyte enhancer-binding factor 1 expression is characteristic for sporadic Burkitt’s lymphoma. Am J Pathol 182, 1092–1098
Wang W-J, Yao Y, Jiang L-L, Hu T-H, Ma J-Q, Liao Z-J, Yao J-T, Li D-F, Wang S-H, Nan K-J (2013):
Knockdown of lymphoid enhancer factor 1 inhibits colon cancer progression in vitro and in vivo. PLoS One 8, e76596
Waterman ML, Jones KA (1990): Purification of TCF-1 alpha, a T-cell-specific transcription factor that activates the T-cell receptor C alpha gene enhancer in a context-dependent manner. New Biol 2, 621–636
Welti J, Loges S, Dimmeler S, Carmeliet P (2013): Recent molecular discoveries in angiogenesis and antiangiogenic therapies in cancer. J Clin Invest 123, 3190–3200
Wilming P: Untersuchungen zur Angiogenese des Burkitt-Lymphoms unter besonderer
Berücksichtigung des Lymphocyte Enhancer-binding Factor-1. Med. Diss. Göttingen 2017 Yang J, Li W, He X, Zhang G, Yue L, Chai Y (2015): VEGF Overexpression Is a Valuable Prognostic
Factor for Non-Hodgkin’s Lymphoma Evidence from a Systemic Meta-Analysis. Dis Markers 2015, 1–9
Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres A (2010):
Brentuximab Vedotin (SGN-35) for Relapsed CD30-Positive Lymphomas. N Engl J Med 363, 1812–1821
Internetquellen
Jeremy Abramson, MD; Massachusetts General Hospital: Avastin (Bevacizumab) Plus Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine and Dacarbazine (ABVD) for Advanced Stage Hodgkin Lymphoma.
URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00722865 letzter Zugriff am 4. Dezember 2017
Danksagung 67
Danksagung
An erster Stelle möchte ich meinem Doktorvater Prof. Dr. Dieter Kube für die Überlassung dieses interessanten Themas und für die häufigen und immer hilfreichen Gespräche danken.
Nicht viele Doktoranden haben einen so gut erreichbaren Doktorvater, der einem bei allen Belangen gerne hilft, danke dafür!
Darüber hinaus danke ich Prof. Dr. Lorenz Trümper für die Möglichkeit, in seiner Abteilung für Hämatologie und Medizinische Onkologie zu promovieren.
Frederike von Bonin danke ich für die häufige technische Unterstützung, für die Einarbeitung in verschiedenste Versuche und für ihre ständige Ansprechbarkeit und Hilfsbereitschaft.
Ein großes Dankeschön geht auch an Prof. Dr. Jörg Wilting für die Möglichkeit, in seiner Arbeitsgruppe für Zellbiologie Versuche absolvieren zu dürfen und für die Hilfe bei der Aufarbeitung und der Interpretation der histologischen Daten. Ebenso danke ich seinen Mitarbeitern Christina Zelent, Sonja Schwoch und insbesondere Berti Manshausen, die mich im Institut für Anatomie und Zellbiologie immer unterstützt haben und die die vielen Stunden
Ein großes Dankeschön geht auch an Prof. Dr. Jörg Wilting für die Möglichkeit, in seiner Arbeitsgruppe für Zellbiologie Versuche absolvieren zu dürfen und für die Hilfe bei der Aufarbeitung und der Interpretation der histologischen Daten. Ebenso danke ich seinen Mitarbeitern Christina Zelent, Sonja Schwoch und insbesondere Berti Manshausen, die mich im Institut für Anatomie und Zellbiologie immer unterstützt haben und die die vielen Stunden