Vorausschauend erhoffen wir uns, für weitere Forschungsvorhaben einen Beitrag zur Entschlüsselung des realen Synapsenaufbaus geleistet zu haben. Da die funktionellen Beziehungen der einzelnen Organellen nicht primär im Fokus dieser Arbeit standen, wäre dieses ein Ansatzpunkt für weitere Forschungsvorhaben. Eine Verknüpfung des anatomischen Aufbaus mit Erkenntnissen bezüglich der Interaktion der beschriebenen Zellorganellen wäre daher ein weiterer Schritt zur vollständigen Entschlüsselung der Funktion der einzelnen Organellen sowie der Synapse insgesamt. Somit könnte in Zukunft aufgrund dieser neuen Erkenntnisse auch ein besseres Verständnis pathologischer Prozesse, die ihren Ursprung im Bereich der Verschaltung an synaptischen Endigungen nehmen, erzielt werden. Dadurch bestünde die Möglichkeit einer effektiven medizinischen Intervention an genau dieser Schnittstelle zwischen zwei Neuronen, die gerade bei neurodegenerativen Erkrankungen von großer Bedeutung zu sein scheint.
6 Literaturverzeichnis
Ahnert-Hilger G, Bigalke H (1995): Molecular aspects of tetanus and botulinum neurotoxin poisoning. Prog Neurobiol 46, 83–96
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P: Molecular biology of the cell. 5.
Auflage; Garland Science, New York 2008
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P: Molekularbiologie der Zelle. Hrsg. v.
Schäfer U, übers. v. Häcker B u. a. 5. Auflage; Wiley-VCH-Verlag, Weinheim 2011 Bar-On D, Gutman M, Mezer A, Ashery U, Lang T, Nachliel E (2009): Evaluation of the
Heterogeneous Reactivity of the Syntaxin Molecules on the Inner Leaflet of the Plasma Membrane. J Neurosci 29, 12292–12301
Bar-On D, Wolter S, van de Linde S, Heilemann M, Nudelman G, Nachliel E, Gutman M, Sauer M, Ashery U (2012): Super-resolution imaging reveals the internal architecture of nano-sized syntaxin clusters. J Biol Chem 287, 27158–27167
Beckervordersandforth R, Ebert B, Schäffner I, Moss J, Fiebig C, Shin J, Moore DL, Ghosh L, Trinchero MF, Stockburger C, et al. (2017): Role of Mitochondrial Metabolism in the Control of Early Lineage Progression and Aging Phenotypes in Adult Hippocampal Neurogenesis. Neuron 93, 560-573.e6
Bender R, Lange S (2001): Was ist der p-Wert? DMW - Dtsch Med Wochenschr 126, T 39-T 40 Bloom O, Evergren E, Tomilin N, Kjaerulff O, Löw P, Brodin L, Pieribone VA, Greengard P,
Shupliakov O (2003): Colocalization of synapsin and actin during synaptic vesicle recycling.
J Cell Biol 161, 737–747
Böcking T, Aguet F, Harrison SC, Kirchhausen T (2011): Single-molecule analysis of a molecular disassemblase reveals the mechanism of Hsc70-driven clathrin uncoating. Nat Struct Mol Biol 18, 295–301
Boujard D, Anselme B, Cullin C, Raguénès-Nicol C, Lechowski S: Zell- und Molekularbiologie im Überblick. Springer Spektrum, Berlin 2014
Burgalossi A, Jung S, Meyer G, Jockusch WJ, Jahn O, Taschenberger H, O’Connor VM, Nishiki T, Takahashi M, Brose N, Rhee J-S (2010): SNARE protein recycling by αSNAP and βSNAP supports synaptic vesicle priming. Neuron 68, 473–487
Ceccarelli B, Hurlbut WP (1980): Vesicle hypothesis of the release of quanta of acetylcholine.
Physiol Rev 60, 396–441
Ceccarelli B, Hurlbut WP, Mauro A (1973): Turnover of transmitter and synaptic vesicles at the frog neuromuscular junction. J Cell Biol 57, 499–524
Chapman ER (2008): How does synaptotagmin trigger neurotransmitter release? Annu Rev Biochem 77, 615–641
Clayton EL, Evans GJO, Cousin MA (2007): Activity-dependent control of bulk endocytosis by protein dephosphorylation in central nerve terminals. J Physiol 585, 687–691
Di Giovanni J, Boudkkazi S, Mochida S, Bialowas A, Samari N, Lévêque C, Youssouf F, Brechet A, Iborra C, Maulet Y, et al. (2010): V-ATPase membrane sector associates with
synaptobrevin to modulate neurotransmitter release. Neuron 67, 268–279
Draguhn A: Membranpotenzial und Signalübertragung in Zellverbänden; in: Pape H-C, Kurtz A, Silbernagl S, Klinke R (Hrsg.): Physiologie, 7., vollstädnig überarb. und erw. Auflage;
Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 2014, 86–132
Dudel J, Heckmann M: Erregungsleitung und synaptische Übertragung; in: Schmidt RF, Lange F, Thews G (Hrsg.): Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 29., vollständig neu bearb. und aktual. Auflage; Springer Medizin, Heidelberg 2005, 85–146
Edwards RH (2007): The neurotransmitter cycle and quantal size. Neuron 55, 835–858
Faelber K, Held M, Gao S, Posor Y, Haucke V, Noé F, Daumke O (2012): Structural insights into dynamin-mediated membrane fission. Structure 20, 1621–1628
Fernandes AC, Uytterhoeven V, Kuenen S, Wang Y-C, Slabbaert JR, Swerts J, Kasprowicz J, Aerts S, Verstreken P (2014): Reduced synaptic vesicle protein degradation at lysosomes curbs TBC1D24/sky-induced neurodegeneration. J Cell Biol 207, 453–462
Fernández-Chacón R, Südhof TC (1999): Genetics of synaptic vesicle function: toward the complete functional anatomy of an organelle. Annu Rev Physiol 61, 753–776
Gad H, Löw P, Zotova E, Brodin L, Shupliakov O (1998): Dissociation between Ca2+-triggered synaptic vesicle exocytosis and clathrin-mediated endocytosis at a central synapse. Neuron 21, 607–616
Galli T, McPherson PS, De Camilli P (1996): The V0 sector of the V-ATPase, synaptobrevin, and synaptophysin are associated on synaptic vesicles in a Triton X-100-resistant, freeze-thawing sensitive, complex. J Biol Chem 271, 2193–2198
Gennaro JF, Nastuk WL, Rutherford DT (1978): Reversible depletion of synaptic vesicles induced by application of high external potassium to the frog neuromuscular junction. J Physiol 280, 237–247
Harlow ML, Szule JA, Xu J, Jung JH, Marshall RM, McMahan UJ (2013): Alignment of synaptic vesicle macromolecules with the macromolecules in active zone material that direct vesicle docking. PloS One 8, e69410
Harris M, Taylor G, Taylor J, Zillgitt M: Startwissen Mathematik und Statistik: Ein Crash-Kurs für Studierende der Biowissenschaften und Medizin. (Startwissen); Elsevier/Spektrum, München 2007
Haucke V, Neher E, Sigrist SJ (2011): Protein scaffolds in the coupling of synaptic exocytosis and endocytosis. Nat Rev Neurosci 12, 127–138
Henkel AW, Betz WJ (1995): Monitoring of black widow spider venom (BWSV) induced exo- and endocytosis in living frog motor nerve terminals with FM1-43. Neuropharmacology 34, 1397–1406
Heuser JE, Reese TS (1973): Evidence for recycling of synaptic vesicle membrane during transmitter release at the frog neuromuscular junction. J Cell Biol 57, 315–344
Hoopmann P, Punge A, Barysch SV, Westphal V, Bückers J, Opazo F, Bethani I, Lauterbach MA, Hell SW, Rizzoli SO (2010): Endosomal sorting of readily releasable synaptic vesicles. Proc Natl Acad Sci U S A 107, 19055–19060
Hosoi N, Holt M, Sakaba T (2009): Calcium dependence of exo- and endocytotic coupling at a glutamatergic synapse. Neuron 63, 216–229
Jahn R, Fasshauer D (2012): Molecular machines governing exocytosis of synaptic vesicles. Nature 490, 201–207
Jähne S, Rizzoli SO, Helm MS (2015): The structure and function of presynaptic endosomes. Exp Cell Res 335, 172–179
Kaech S, Banker G (2006): Culturing hippocampal neurons. Nat Protoc 1, 2406–2415
Kawasaki F, Mattiuz AM, Ordway RW (1998): Synaptic physiology and ultrastructure in comatose mutants define an in vivo role for NSF in neurotransmitter release. J Neurosci 18, 10241–
10249
Kühnel W: Taschenatlas Histologie: 750 mikroskopische Aufnahmen mit ausführlichen Bildbeschreibungen. 12., vollst. überarb. Auflage; Thieme, Stuttgart 2008
Lavenex P, Amaral DG (2000): Hippocampal-neocortical interaction: a hierarchy of associativity.
Hippocampus 10, 420–430
Littleton JT, Barnard RJO, Titus SA, Slind J, Chapman ER, Ganetzky B (2001): SNARE-complex disassembly by NSF follows synaptic-vesicle fusion. Proc Natl Acad Sci USA 98, 12233–
12238
Liu KSY, Siebert M, Mertel S, Knoche E, Wegener S, Wichmann C, Matkovic T, Muhammad K, Depner H, Mettke C, et al. (2011): RIM-binding protein, a central part of the active zone, is essential for neurotransmitter release. Science 334, 1565–1569
Lüllmann-Rauch R, Paulsen F: Taschenlehrbuch Histologie. 4., vollständig überarb. Aufl; Thieme, Stuttgart 2012
Ma C, Su L, Seven AB, Xu Y, Rizo J (2013): Reconstitution of the vital functions of Munc18 and Munc13 in neurotransmitter release. Science 339, 421–425
Matz J, Gilyan A, Kolar A, McCarvill T, Krueger SR (2010): Rapid structural alterations of the active zone lead to sustained changes in neurotransmitter release. Proc Natl Acad Sci USA 107, 8836–8841
McMahon HT, Boucrot E (2011): Molecular mechanism and physiological functions of clathrin-mediated endocytosis. Nat Rev Mol Cell Biol 12, 517–533
Merrifield CJ, Moss SE, Ballestrem C, Imhof BA, Giese G, Wunderlich I, Almers W (1999):
Endocytic vesicles move at the tips of actin tails in cultured mast cells. Nat Cell Biol 1, 72–
74
Miller TM, Heuser JE (1984): Endocytosis of synaptic vesicle membrane at the frog neuromuscular junction. J Cell Biol 98, 685–698
Murthy VN, Stevens CF (1999): Reversal of synaptic vesicle docking at central synapses. Nat Neurosci 2, 503–507
Neher E (2010): What is Rate-Limiting during Sustained Synaptic Activity: Vesicle Supply or the Availability of Release Sites. Front Synaptic Neurosci 2, 144
Opazo F, Punge A, Bückers J, Hoopmann P, Kastrup L, Hell SW, Rizzoli SO (2010): Limited intermixing of synaptic vesicle components upon vesicle recycling. Traffic Cph Den 11, 800–812
Reiner A, Dragatsis I, Dietrich P (2011): Genetics and neuropathology of Huntington`s disease. Int Rev Neurobiol 98, 325–372
Richter D (2013): Skript zur Vorlesung Neurophysiologie „Synapsen und synaptische Interaktion“, Wintersemester 2013/14, Göttingen.
Rizzoli SO (2014a): Synaptic vesicle recycling: steps and principles. EMBO J 33, 788–822 Rizzoli SO (2014b): Skript zur Vorlesung Neurophysiologie „Neuronen und Synapsen“,
Wintersemester 2014/15, Göttingen.
Rizzoli SO, Betz WJ (2005): Synaptic vesicle pools. Nat Rev Neurosci 6, 57–69
Rizzoli SO, Tabares L (2016): Editorial: Molecular Nanomachines of the Presynaptic Terminal.
Front Synaptic Neurosci 8:27
Rosenmund C, Stevens CF (1996): Definition of the readily releasable pool of vesicles at hippocampal synapses. Neuron 16, 1197–1207
Rossetto O, Deloye F, Poulain B, Pellizzari R, Schiavo G, Montecucco C (1995): The metallo-proteinase activity of tetanus and botulism neurotoxins. J Physiol-Paris 89, 43–50 Rowe P, Heinisch C: Statistik für Mediziner und Pharmazeuten. Wiley-VCH-Verlag, Weinheim
2012
Ryu J-K, Min D, Rah S-H, Kim SJ, Park Y, Kim H, Hyeon C, Kim HM, Jahn R, Yoon T-Y (2015):
Spring-loaded unraveling of a single SNARE complex by NSF in one round of ATP turnover. Science 347, 1485–1489
Sandell JH, Masland R (1988): Photoconversion of some fluorescent markers to a diaminobezidine product. J Histochem Cytochem 36, 555–559
Scarlatos A, Welt BA, Cooper BY, Archer D, DeMarse T, Chau KV (2005): Methods for Detecting Botulinum Toxin with Applicability to Screening Foods Against Biological Terrorist Attacks. J Food Sci 70, r121–r130
Schikorski T, Stevens CF (1997): Quantitative ultrastructural analysis of hippocampal excitatory synapses. J Neurosci 17, 5858–5867
Schikorski T, Stevens CF (1999): Quantitative fine-structural analysis of olfactory cortical synapses.
Proc Natl Acad Sci 96, 4107–4112
Schikorski T, Stevens CF (2001): Morphological correlates of functionally defined synaptic vesicle populations. Nat Neurosci 4, 391–395
Schmidt RF, Lang F, Thews G (Hrsg.): Physiologie des Menschen: mit Pathophysiologie. 29., vollst.
neu bearb. und aktual. Auflage; Springer Medizin, Heidelberg 2005
Shupliakov O, Bloom O, Gustafsson JS, Kjaerulff O, Low P, Tomilin N, Pieribone VA, Greengard P, Brodin L (2002): Impaired recycling of synaptic vesicles after acute perturbation of the presynaptic actin cytoskeleton. Proc Natl Acad Sci U S A 99, 14476–14481
Sieber JJ, Willig KI, Kutzner C, Gerding-Reimers C, Harke B, Donnert G, Rammner B, Eggeling C, Hell SW, Grubmüller H, Lang T (2007): Anatomy and dynamics of a supramolecular membrane protein cluster. Science 317, 1072–1076
Takamori S, Holt M, Stenius K, Lemke EA, Grønborg M, Riedel D, Urlaub H, Schenck S, Brügger B, Ringler P, et al. (2006): Molecular anatomy of a trafficking organelle. Cell 127, 831–846
Tyumentsev MA, Stefanova NA, Muraleva NA, Rumyantseva YV, Kiseleva E, Vavilin VA,
Kolosova NG (2018): Mitochondrial Dysfunction as a Predictor and Driver of Alzheimer’s Disease-Like Pathology in OXYS Rats. J Alzheimers Dis 63, 1075–1088
Uytterhoeven V, Kuenen S, Kasprowicz J, Miskiewicz K, Verstreken P (2011): Loss of skywalker reveals synaptic endosomes as sorting stations for synaptic vesicle proteins. Cell 145, 117–
132
Veit M (1999): Molecular biology of neurosecretion and its inhibition by tetanus and botulinum toxins. Berl Munch Tierarztl Wochenschr 112, 186–191
Victor A, Elsäßer A, Hommel G, Blettner M (2010): Judging a Plethora of p-Values. Dtsch Arzteblatt Int 107, 50–56
Wucherpfennig T, Wilsch-Bräuninger M, González-Gaitán M (2003): Role of Drosophila Rab5 during endosomal trafficking at the synapse and evoked neurotransmitter release. J Cell Biol 161, 609–624
Xing Y, Böcking T, Wolf M, Grigorieff N, Kirchhausen T, Harrison SC (2010): Structure of clathrin coat with bound Hsc70 and auxilin: mechanism of Hsc70-facilitated disassembly.
EMBO J 29, 655–665
Xu J, Luo F, Zhang Z, Xue L, Wu X, Chiang H-C, Shin W, Wu L-G (2013): SNARE proteins synaptobrevin, SNAP-25 and syntaxin are involved in rapid and slow endocytosis at synapses. Cell Rep 3, 1414–1421
Zefirov AL, Abdrakhmanov MM, Mukhamedyarov MA, Grigoryev PN (2006): The role of extracellular calcium in exo- and endocytosis of synaptic vesicles at the frog motor nerve terminals. Neuroscience 143, 905–910
Zeng X-S, Geng W-S, Jia J-J, Chen L, Zhang P-P (2018): Cellular and Molecular Basis of Neurodegeneration in Parkinson Disease. Front Aging Neurosci 10
Internetquellen
http://insilico.ehu.eus/counting_chamber/neubauer_improved.php; Zugriff am 13.5.2018
https://www.mpg.de/synapse, Jahn R (2016): Wie Nervenzellen miteinander reden; Zugriff am 1.5.2018
https://www.uni-heidelberg.de/uni/presse/rc9/4.html, Huttner W (1995):
Blitzschnelle Boten; Zugriff am 21.4.2018
Danksagung
Mein spezieller Dank gilt Herrn Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli für die freundliche Überlassung dieses Dissertationsthemas. Seine stets zuverlässige, motivierende und zeitnahe Korrektur meiner Arbeit hat maßgeblich zu dem erfolgreichen Gelingen beigetragen.
Des Weiteren möchte ich mich bei allen Personen bedanken, die mich in den vergangenen Monaten und Jahren immer unterstützt und begleitet haben.