Das erworbene oder adaptive Immunsystem zeichnet sich durch seine Anpassungsfähigkeit gegenüber neuen oder veränderten Krankheitserregern aus sowie der Fähigkeit, sich an Pathogene zu erinnern. Durch dieses immunologische Gedächtnis können Erreger bei erneuter Infektion rascher und wirkungsvoller bekämpft werden [6]. Die zellulären Kompo-nenten des adaptiven Immunsystems setzen sich aus antigenpräsentierenden Zellen (antigen presenting cell, APC) sowie B- und T-Lymphozyten zusammen. Diese Lymphozyten besitzen spezifische Rezeptoren auf ihrer Zelloberfläche, mit welchen sie molekulare Strukturen eines Pathogens oder einer Fremdsubstanz erkennen. Da die Erkennung eines Antigens durch Lymphozyten hoch spezifisch ist, können vom Gesamtrepertoire der Lymphozyten selbst minimale Antigenunterschiede nah verwandter Erreger differentiell erkannt werden. Der Antigen-Rezeptor wird während der Reifung des Lymphozyten durch somatische Rekombination von Rezeptor-Gensegmenten gebildet, so dass theoretisch etwa 1014 verschiedene B-Zell-Rezeptoren und 1018 verschiedene T-Zell-Rezeptorspezifitäten zur Verfügung stehen [3]. Gelangt ein Fremd-Antigen in den Körper, wird der hierfür spezifische Lymphozytenklon aktiviert und expandiert (klonale Selektion [7]). Generell unterscheidet man zwei unterschiedliche Typen der adaptiven Immunantwort: die durch B-Lymphozyten vermittelte humorale Immunantwort und die von T-Lymphozyten ausgelöste zellvermittelte Immunantwort.
1.1.2.1 B-Lymphozyten
B-Lymphozyten entwickeln sich im Knochenmark aus einer den Lymphozyten gemeinsamen lymphoiden Vorläuferzelle (common lymphoid progenitor, CLP). Reife B-Zellen verlassen das Knochenmark, zirkulieren im Blut und Lymphgefäßsystem und besiedeln sekundäre lympha-tische Organe wie Milz und Lymphknoten. Der B-Zell Rezeptor (B cell receptor, BCR) besteht aus einer antigenbindenden Einheit, ein in der Plasmamembran verankertes Immunglobulin (Ig), und einer signalweiterleitenden Einheit, den Ig-α und Ig-β Proteinen [8].
Wird die B-Zelle durch Bindung eines Antigens an ihren Rezeptor aktiviert, differenziert sie zur Plasmazelle, die dann Antikörper mit derselben Antigenspezifität produziert und sezerniert. Nach Bindung an das Antigen können Antikörper zur Neutralisierung von Toxinen bzw. Pathogenen führen oder durch Aktivierung des Komplementsystems bzw. von NK-Zellen die Lyse des Erregers hervorrufen. Zudem erleichtert die Bindung der Antikörper die Phagozytose der Antikörper-ummantelten Partikel. Die humorale Immunantwort dient vor allem der Bekämpfung extrazellulärer Pathogene, wie Parasiten und Bakterien sowie deren Toxine.
1.1.2.2 T-Lymphozyten
T-Lymphozyten entwickeln sich wie B-Zellen aus den CLP im Knochenmark, die als Vorläuferzellen über die Blutbahn in den Thymus wandern und dort heranreifen [9]. Der T-Zell Rezeptor (T cell receptor, TCR) ist ein in der Plasmamembran verankerter Protein-komplex aus zwei Untereinheiten, der strukturelle Ähnlichkeiten mit einem Antikörpermolekül hat [10]. Man unterscheidet αβ T-Zellen, deren TCR aus einer α- und einer β-Polypeptidkette besteht, und γδ T-Zellen, deren TCR aus einer γ- und einer δ-Polypeptidkette besteht. Des Weiteren sind – ähnlich wie beim BCR – auch beim TCR Proteine assoziiert, die für die Signaltransduktion nach Aktivierung der T-Zelle von Bedeutung sind. Die Signaleinheit des TCR-Komplexes besteht aus den Heterodimeren CD3εγ und CD3εδ und dem Homodimer ζζ.
Reife T-Zellen verlassen den Thymus, zirkulieren in der Blutbahn sowie den Lymphgefäßen und besiedeln sekundäre lymphatische Organe. Der Großteil peripherer Zellen sind αβ T-Zellen, während γδ T-Zellen nur etwa 1-5 % der T-Lymphozyten im peripheren Blut, den Lymphknoten und der Milz ausmachen. Dagegen findet man diese vermehrt im epithelialen Gewebe der Haut und der Schleimhäute, weshalb angenommen wird, dass γδ T-Zellen der immunologischen Überwachung der Körperoberflächen dienen. Die genaue Funktion und Spezifität der γδ T-Zellen ist noch weitgehend unbekannt [1].
Während der BCR extrazelluäre bzw. an der Zelloberfläche gebundene und intakte Anti-gene erkennt, bindet der TCR nur Antigenfragmente/Peptide, die über Antigenpräsen-tationsmoleküle auf der Oberfläche anderer körpereigener Zellen präsentiert werden. Diese Moleküle werden von den Genen des Haupthistokompatibiltätskomplexes (major histocompatibilty complex, MHC) kodiert und spielen unter anderem auch eine wichtige Rolle für die Gewebeverträglichkeit (Histokompatibilität) bei Transplantationen [11]. Da der TCR nur an MHC-Moleküle gebundene Peptide erkennt, wird die Antigenspezifität der T-Zellen auch als MHC-restringiert bezeichnet [12]. Die Genregion des MHC kann in 3 Gruppen unterteilt werden [13]: MHC-Gene der Klasse I kodieren für Proteine, die für die Präsentation intrazellulärer Antigene, wie etwa viraler oder bakterieller Proteine, benötigt werden und auf der Oberfläche aller kernhaltigen Zellen exprimiert werden [14]. MHC-Gene der Klasse II
kodieren für Proteine, die präferentiell für die Präsentation extrazellulärer Antigene durch APCs benötigt werden. Gene der MHC Klasse III Region enthalten unter anderem für Kom-plementkomponenten kodierende Gene. T-Zellen tragen neben ihrem TCR spezielle Korezeptoren, die an MHC-Moleküle binden und zum einen an der Signaltransduktion nach Aktivierung beteiligt sind und zum anderen die Bindung zur APC verstärken [15]. Es gibt zwei unterschiedliche Korezeptoren – CD4 und CD8 –, welche die beiden großen Subgruppen innerhalb der T-Zellen definieren.
CD4+ T-Zellen erkennen Antigene, die auf APCs über MHC-II-Moleküle präsentiert werden.
APCs werden anhand ihrer Fähigkeit Antigen zu präsentieren in 2 Typen unterteilt. Pro-fessionelle APCs, wie dendritische Zellen (dendritic cell, DC), Makrophagen und B-Zellen, exprimieren konstitutiv MHC-II-Moleküle und können effektiv extrazelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren [13]. Nicht-professionelle APCs, wie Epithelzellen, Fibroblasten und Endothelzellen, exprimieren MHC-II-Moleküle erst nach Stimulation. CD4+ T-Zellen werden als T-Helferzellen bezeichnet, die nach Aktivierung Zytokine produzieren, welche die Aktivierung und Rekrutierung anderer Immunzellen beeinflussen und damit die Immunantwort unterstützen. Anhand ihres Zytokinprofils und der Interaktionspartner unterscheidet man Typ-1-T-Helferzellen (Th1-Zellen) und Typ-2-T-Helferzellen (Th2-Zellen) [16, 17]. Th1-Zellen produzieren proinflammatorische Zytokine, wie z.B. Interferon (IFN) γ, Interleukin (IL) 2 und Tumornekrosefaktor (TNF) und stimulieren die Phagozytose durch Makrophagen sowie die Zytotoxizität von CD8+ T-Zellen. Sie stärken dadurch die zell-vermittelte Immunantwort und dienen der Bekämpfung von intrazellulären Pathogenen. Th2-Zellen produzieren präferentiell IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13 und stimulieren die Proliferation und Antikörperproduktion von B-Zellen. Damit verstärken sie die humorale Immunantwort und tragen zur Bekämpfung extrazellulärer Pathogene und Parasiten bei.
Neben der vereinfachenden Unterteilung in Th1- und Th2-Zellen wurde mittlerweile ein wei-terer Typ von CD4+ Helferzellen beschrieben, der sich anders als Th1- oder Th2-Zellen ent-wickelt und vermehrt IL-17 sezerniert [18]. Diese als Th17-Zellen bezeichnete Subpopulation der T-Helferzellen dient der Bekämpfung von extrazellulären Pathogenen, deren Abwehr nicht durch Th1- und Th2-Zellen gewährleistet werden kann [19]. Zudem scheinen Th17-Zellen eine wichtige Rolle bei der Induktion von Autoimmunerkrankungen zu spielen. Wie im Folgenden noch beschrieben, unterscheidet man von den genannten CD4+ T-Helferzellen noch regulatorisch wirksame Typ-3-T-Helferzellen sowie Typ-1-regulatorische T-Zellen und CD4+CD25+ regulatorische T-Zellen (s. 1.3).
CD8+ T-Zellen werden als zytotoxische T-Lymphozyten (cytotoxic T lymphocyte, CTL) bezeichnet und erkennen Antigene, die über MHC-I-Moleküle präsentiert werden. Die Aufgabe von CD8+ T-Zellen ist das Erkennen und Beseitigen von Virus-infizierten oder entarteten Körperzellen. Aktivierte CTLs zerstören ihre Zielzellen durch die Induktion von
Apoptosea, die sie über unterschiedliche Wege auslösen können [20]. Die Einteilung der T-Zellen in CD4+ Helferzellen und CD8+ CTLs ist sehr vereinfachend, da sowohl CD4+ T-Zellen zytotoxisch wirken als auch CD8+ T-Zellen Eigenschaften einer Helferzelle besitzen können.