4.1 1,4-Dihydrochinoline
4.1.1 4-Hydroxy-1,4-dihydrochinoline (Startpyridin mit primärer Aminogruppe und Hydroxyfunktion)
In den folgenden Experimenten sollte geprüft werden, ob unsere Synthesemethode auch auf aromaten-anellierte Systeme anwendbar ist. Wir begannen mit der Untersuchung von Pyridinderivaten, die zur Bildung von 4-Hydroxy-1,4-dihydrochinolinen führen sollten. Hier wurde abweichend vom bisherigen Konzept als Startpyridin ein Boc-geschütztes primäres Amin eingesetzt, um gegebenenfalls nach Ringschluß eine Aromatisierung zum Chinolin zu ermöglichen. Das Startpyridin 245 (siehe Abb. 74) war über eine C1-Brücke an einen Benzolring geknüpft, der in ortho-Stellung mit der Boc-geschützten Aminofunktion versehen war. Nach Überführung ins Zincke-Salz und Entschützen lag die Aminfunktion somit als primäre Aminogruppe vor.
Anschließend erfolgte die Umsetzung mit Diethylamin. Dabei wurde nicht das gewünschte 1,4-Dihydrochinolin 248 gebildet, es konnten jedoch geringe Mengen (Milligrammbereich) zweier Produkte isoliert werden. Dabei handelte es sich um die beiden Chinolinderivate 250 und 251, deren Struktur durch NMR und MS-Untersuchungen bestätigt wurde. Man könnte sich deren Entstehung dadurch vorstellen, daß zuerst das 1,4-Dihydrochinolin 248 gebildet wird, aus diesem Wasser eliminiert wird und Hydrolyse zum α,β-ungesättigten Aldehyd 250 eintritt. Durch eine Retro-Aldol-Reaktion könnte sich 251 bilden. Die beabsichtigte Wasserabspaltung trat also schon unter den Bedingungen der Cyclisierung ein. Dies führte jedoch nicht zu einer präparativ brauchbaren Methode. Bei der Umsetzung des Zincke-Salzes mit Triethylamin ließ sich kein einheitliches Produkt isolieren.
N
Synthese des Eduktes
Die Synthese des Startpyridins verlief ausgehend von Anilin. Dieses wurde durch Umsetzung mit Boc2O (vgl. Lit.41) ins geschützte Anilin 253 überführt. Im nächsten Schritt wurde analog Lit.139 in ortho-Position mit 3-Pyridincarbaldehyd verknüpft und somit der Alkohol 245 erhalten. Der letzte Schritt der Reaktion lief zwar nur in 27 %iger Ausbeute ab, jedoch war 253 in großer Menge günstig verfügbar und somit stellte dies kein Problem dar. Außerdem war auf dieser Syntheseroute das Startpyridin in lediglich zwei Stufen verfügbar.
NH2 Boc2O
Abb. 75: Synthese des Eduktes
4.1.2 4-Hydroxy-1,4-dihydrochinoline (Startpyridin mit sekundärer Aminogruppe und Hydroxyfunktion)
Im zweiten Experiment wollten wir überprüfen, ob unsere Reaktionsmethode zur Synthese von 1,4-Dihydrochinolinen besser geeignet ist, wenn nach dem Entschützen eine sekundäre Aminogruppe vorliegt. Um dies zu untersuchen, verwendeten wir als Startpyridin 254, das sich vom Startpyridin der letzten Sequenz lediglich durch eine zusätzliche Methylgruppe am Anilinstickstoff unterscheidet. Wiederum wurde das Startpyridin ins Zincke-Salz (255) überführt und entschützt.
Nach Umsetzung mit Diethylamin und Triethylamin entstanden diesmal interessanterweise nicht die geplanten Verbindungen, sondern die Verbindungen 257 und 258, bei denen lediglich die OH-Gruppe fehlte (in etwa 20 %iger Ausbeute). Die Verbindungen wurden also reduziert. Da jedoch im Reaktionsverlauf keine Reduktionsmittel zugegen waren, können wir uns deren Entstehung nur dadurch erklären, daß eine Disproportionierung stattgefunden hat. Dabei müßte also ein Teil der Moleküle oxidiert und ein anderer Teil reduziert worden sein. Oxidationsprodukte wurden allerdings keine isoliert.
N
Synthese der Eduktes
Die Synthese des Startpyridins 254 gelang in nur einem Schritt durch die Lithiierung von 260, dessen Synthese im Abschnitt 4.3 Indole beschrieben wird, und nachfolgende Umsetzung mit 3-Pyridincarbaldehyd in 68 %iger Ausbeute.
Br N CH3
Boc
260 254
N
N OH
H3C 1. tert-BuLi Boc
2. aldehyd
68 %
Abb. 77: Synthese des Eduktes
4.1.3 1,4-Dihydrochinoline (Startpyridin ohne Hydroxyfunktion)
In der nächsten Reaktionsfolge wurde ein nicht hydroxyliertes Startpyridin verwendet, um auf Stufe der Dihydrochinoline Probleme, die sich aus einer Aromatisierung durch Wasserabspaltung oder einer Reduktion der Hydroxyfunktion ergeben, zu umgehen. Die Ausgangsverbindung 261 mußte wiederum als Formamid geschützt werden. Zincke-Salzbildung und Entschützen funktionierten erwartungsgemäß gut. Auch das Pentamethincyanin 264 und das Dinitroanilinderivat 265 wurden gebildet. Die Hydrolyse zum Pentadienal 266 lieferte zwar die gewünschte Verbindung, diese lag jedoch im Gemisch mit zwei weiteren Aldehyden vor und war nur in sehr geringer Ausbeute entstanden. Das Dinitroanilinderivat entstand in 25 %iger Ausbeute.
261
Abb. 78: 1,4-Dihydrochinoline (ohne Hydroxyfunktion)
Synthese des Eduktes
Die Synthese der Eduktverbindung für obige Reaktionssequenz gestaltete sich schwieriger als geplant. Zuerst sollte das Anilinderivat 269 gewonnen werden. Dazu waren von Carde et al. zwei Methoden beschrieben (vgl. Lit.140). Die erste ging vom Nitroalkohol 267 aus, der auf direktem Wege hydrolytisch unter Zusatz von HCl und Pd-C-Katalyse ins gewünschte Anilin 269 überführt wurde. Dabei wurde zwar das Anilin gewonnen, allerdings in der nicht akzeptablen Ausbeute von 18
%. Bei der zweiten Methode erfolgte eine schrittweise Reduktion, bei der zuerst die Nitrogruppe reduziert wurde und anschließend die Hydroxyfunktion reduktiv entfernt wurde. Dabei lief der erste Schritt zu Verbindung 268 mit gutem Erfolg ab. Der zweite Schritt ergab ein Produktgemisch, das sich chromatographisch schlecht trennen ließ, in einer ebenfalls inakzeptablen Ausbeute. Eine Variante ausgehend von 268 (analog Lit.42) über eine Reduktion mit Zinkstaub in Essigester führte zu den N-acetylierten Derivaten und nicht zu 269. Als weitere Möglichkeiten zur Reduktion von 268 zu 269 fanden wir drei Varianten unter Verwendung von Phosphorverbindungen und Jodwasserstoffsäure (analog. Lit. 43, 44, 45). Davon erbrachte die Umsetzung analog Lit.43 mit Unterphosphoriger Säure und Iodwasserstoffsäure den gewünschten Erfolg und machte 269 in 45
%iger Ausbeute verfügbar. Nachfolgend erfolgte eine Benzylierung am Stickstoff nach bekanntem
Schema und ein Schützen der sekundären Aminfunktion als Formamid. Daß diese Reaktion, die normalerweise mit guten Ausbeuten ablief, in diesem Fall nur 23 % ergab, überraschte.
N
Abb. 79: Synthese des Eduktes
CHO
Abb. 80: Herstellung von 267
4.2 1,2-Dihydroisochinoline
Als nächstes sollte ausgehend von dem Pyridinderivat 272 überprüft werden, ob unsere Methode zur Synthese von 1,2-Dihydroisochinolinen geeignet ist. Das Startpyridin wurde der gewohnten Sequenz unterzogen. Die Zincke-Salz-Bildung verlief mit geringerer Ausbeute als sonst (68 %). Von den
nachfolgenden Reaktionen verlief keine erfolgreich. Bei der Umsetzung mit HNEt2 wurde nur das Amin-Hydrochlorid gewonnen, bei der Umsetzung mit NEt3 wurde lediglich Dinitroanilin isoliert.
Auch eine Eintopf-Reaktion bestehend aus Umsetzung mit HNEt2 und sofortiger nachfolgender Hydrolyse verlief negativ. Somit ist unsere Methode zur Synthese von 1,2-Dihydroisochinolinen nicht geeignet.
272
Synthese des Eduktes
Das Startpyridin für obige Reaktionssequenz wurde ausgehend von 2-Brombenzylamin gewonnen, welches aus dem käuflich erworbenen Hydrochlorid durch Na2CO3-Lösung und Extraktion mit CH2Cl2 freigesetzt wurde. Durch Umsetzung mit Boc2O (analog. Lit.143) wurde ins Carbamat 279 überführt und anschließend unter Zusatz von NaH mit Methyliodid methyliert (vgl. Lit.49 ). In einer Suzuki-Reaktion (analog Lit.144 vgl. auch Lit.46, 47, 48) erfolgte mit Diethyl(3-pyridyl-)boran eine Umsetzung zur Zielverbindung 272. Über die Suzuki-Reaktion lassen sich Biarylkupplungen zwischen Arylboronsäurederivaten und Organohalogenverbindungen unter Knüpfung von
C-C-Einfachbindungen durchführen. Dazu ist Palladiumkatalyse erforderlich. Die Reaktion verlief unter 5-stündigem Erhitzen in Dimethoxyethan und unter Zusatz einer Base (Na2CO3).
Br
Abb. 82: Synthese des Eduktes
4.3 Indole
Die dritte heterocyclische Stoffklasse als Zielverbindungen im Bereich der aromaten-anellierten Verbindungen waren die Indole. Hierzu war ein Startpyridin erforderlich, das direkt mit einem Benzolring verknüpft und in ortho-Stellung aminosubstituiert war. Leider verlief auch bei dieser Sequenz die Ringschluß- / Ringöffnungsreaktion nicht wie geplant und lieferte statt der gewünschten Indolderivate uneinheitliche Gemische.
N N
Synthese des Eduktes
Die Synthese des Startpyridins 281 verlief ausgehend vom käuflich erhältlichen 2-Bromanilin.
Dieses wurde ins Boc-geschützte Derivat 287 überführt und anschließend mittels Methyliodid unter NaH-Zusatz methyliert (analog Lit.49). Anschließend wurde in einer Suzuki-Kupplung analog Lit.148 (interessant auch Lit.50, 46, 47, 48) mit Diethyl-(3-pyridyl)boran gekoppelt und die erforderliche Eduktverbindung 281 erhalten. Diese war somit in drei Stufen in 36 %iger Gesamtausbeute verfügbar.
NH2 Br
N N
H3C Boc 281
287 HN
Br Boc
260 N Br
Boc CH3
77 % 81 %
57 % Suzuki-Kupplung:
(PPh3)4Pd(0), KOH, (Bu)4N+ Br-, Diethyl-(3-pyridyl)-boran, THF, ∆, 15h
NaH, Boc2O
1. NaH, THF, 0°C, N2 2. CH3I, DMF
286
Abb. 84: Synthese des Eduktes