Anwendung von Taxanen

In mehreren Studien und Metaanalysen konnte die Überlegenheit von Taxanen in Kombination mit Anthrazyklinen im Vergleich zu Taxan-freien Regimen in der adjuvanten Therapie des frühen Mammakarzinoms gezeigt werden.

möglicherweise überlegen sind, wobei den Anthrazyklinen weiterhin ein wichtiger Stellenwert zugeordnet wurde. [160, 167, 216] Dies wird im Folgenden unter Betrachtung der im Untersuchungszeitraum aktuellen und relevanten Literatur zu simultanen und sequentiellen Taxan-freien und Taxan-haltigen Chemotherapieregimen in der adjuvanten Therapiesituation ausgeführt und erläutert. In der Diskussion der Ergebnisse dieser hier vorgelegten Studie finden vor allem Publikationen Berücksichtigung, in deren Studiendesigns Docetaxel zur Anwendung kam. Dieses Vorgehen wird damit begründet, dass in unserem Kollektiv ausschließlich dieses Taxan in der täglichen Routine zum Einsatz kam (s.

Tabelle 4, S. 51)

Ward et al. untersuchten in einem systematischen Review mit einem interessanten kombinierten methodischen Ansatz die Frage, ob die Hinzunahme eines Taxans (Paclitaxel oder Docetaxel) zu einem üblichen Standardregime das Outcome von Patientinnen in der adjuvanten Situation verbessert und mit welchen ökonomischen Folgen dies verbunden ist. [157] In Bezug auf den zweiten Teil der Fragestellung wurde kein positives Urteil gefällt. Der erste Teil konnte aber positiv beantwortet werden. Es wurden in einer systematischen Literaturrecherche elf Studien gefunden, von denen sechs mit Docetaxel und fünf mit Paclitaxel durchgeführt wurden. Es wurde dabei nicht nach simultanem oder sequentiellem Einsatz der Taxane unterschieden. Acht der Studien konnten bei ausreichender Datenlage letztlich in die Auswertung eingeschlossen werden. Im Vergleich zwischen Taxan-freien vs. Taxan-haltigen Schemata zeigten acht Studien eine signifikante Verbesserung von DFS und Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumors (TTR) für den Taxan-haltigen Arm, die anderen drei Studien zeigten keinen signifikanten Vorteil für den Einsatz von Taxanen. Es traten häufiger Nebenwirkungen bei Verwendung von Docetaxel als bei Paclitaxel auf, insbesondere febrile Neutropenien. [157] Diese Studie zeigt demnach eine Überlegenheit der Hinzunahme von Taxanen, eine Aussage zum OS wird allerdings nicht getroffen.

Die Metaanalyse von Bria et al. untersuchte neun Studien mit einer Patientinnenzahl von 15.598 mit der Frage, ob der zusätzliche Einsatz von Taxanen (Paclitaxel oder Docetaxel) zu einem adjuvanten Anthrazyklin-haltigen Therapieschema Vorteile in der onkologischen Effizienz bringt. Die Patientinnen

der Studien waren entweder in einer nodal positiven oder einer nodal negativen high-risk Situation. Es konnte gezeigt werden, dass Taxane das Outcome tatsächlich verbesserten: Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Taxanen in Bezug auf das relative Risiko (RR) des DFS sowohl der Gesamtpopulation (RR 0,86, p=0,00001) als auch der nodal positiven Population (RR 0,84, p=0,0001); das gilt gleichermaßen für das OS (RR 0,87, p=0,0001 und 0,84, p=0001). [160] In dieser Untersuchung erfolgte die Auswertung über alle neun eingeschlossenen Studien ebenfalls nicht nach einem simultanen und sequentiellen Therapieschema, weshalb für die hier vorgelegte Arbeit diesbezüglich keine Aussage zum Outcome gemacht werden kann. Eine Aussage zu Nebenwirkungen wird in dieser Metaanalyse nicht getroffen. [160]

Ein Jahr später publizierten Ferguson et al. ihre Cochrane Database Metaanalyse zur Frage des Vorteils von Taxan-freien vs. Taxan-haltigen Regimen. Die neoadjuvante Situation wurde dabei ausdrücklich nicht untersucht. [159] Sie fanden bei der systematischen Literaturrecherche 20 Studien und schlossen zwölf davon in Ihre Analyse ein, da nur bei diesen ausreichend Daten für die Fragestellung verfügbar waren. Es zeigte sich ein eindeutiger Vorteil für die Hinzunahme eines Taxans: DFS HR 0,81, p<0,00001, (19.943 Patientinnen); OS HR 0,81, p<0,00001 (18.304 Patientinnen). Die Autoren schlussfolgerten außerdem, dass sich eine optimale Dosierung und ein optimales Design derzeit noch nicht festlegen ließen. Die Frage nach simultan vs. sequentiell wurde also offengelassen. [159]

De Laurentiis et al. untersuchten in ihrer Metaanalyse eine Vielzahl von unterschiedlichen Taxan-haltigen und Taxan-freien Regimen mit einer Zyklenzahl zwischen vier und neun. [158] Hier kamen beispielsweise Paclitaxel, Docetaxel, das CMF Schema, Adriamycin und Epirubicin zur Anwendung. Es wurde nicht nach nodal positiv und nodal negativ differenziert. In die Auswertung wurden 13 Studien mit insgesamt 22.903 Patientinnen eingeschlossen. Es zeigte sich ein Vorteil für den Einsatz von Taxan-haltigen im Vergleich zu Taxan-freien

die Wahl des Taxans, der Östrogenrezeptorstatus, die Anzahl befallener Lymphknoten, das Alter sowie der Menopausenstatus. [158]

Der Frage wie Taxane angewendet werden sollten, gingen Shao et al. in ihrer Metaanalyse nach. [217] Sie untersuchten in einem nodal positiven Patientinnenkollektiv ob Anthrazyklin- oder Taxan-basiert, simultan oder sequentiell behandelt werden sollte. Die Ergebnisse der Auswertung von 8.728 Patientinnen zeigten, dass die Taxan-basierte Sequenz mit dem besten Outcome vergesellschaftet ist: DFS RR 0,90, p=0,11; OS RR 0,88, p=0,02. Eine signifikant erhöhte Toxizität zeigte sich in sequentiellen Taxan-haltigen Studien (Fatigue und Stomatitis: RR 1,21 resp. RR 1,74). Dennoch war die Rate an FNP im sequentiellen Regime signifikant geringer (RR 0,87). Der Gebrauch von G-CSF könnte eine Erklärung hierfür sein, davon wird in der Publikation allerdings nicht eindeutig berichtet. [217]

Martin et al. untersuchten bei nodal positivem Brustkrebs im adjuvanten Setting in der BCIRG 001 Studie – einer Phase III Studie – bei 1.491 Frauen die Effektivität der adjuvanten simultanen Therapie mit sechsmal (6x) T75A50C500

(Docetaxel/Doxorubicin/Cyclophosphamid) alle drei Wochen (q3w) versus 6x F500A50C500 (5-FU/Doxorubicin/Cyclophosphamid) q3w. [162] Es zeigten sich deutliche Vorteile des TAC-Regimes gegenüber FAC bezüglich des krankheitsfreien und des Gesamt-Überlebens (DFS 75 vs. 68%, p=0,001; OS 87 vs. 81%, p=0,008), unabhängig von der Anzahl befallener Lymphknoten, dem Hormonrezeptorstatus, dem Her2/neu Status und dem Menopausenstatus. [162]

In einem ähnlichen Phase III Studiendesign (GEICAM 9805) untersuchten wiederum Martin et al., diesmal bei nodal negativem Brustkrebs bei 1.060 Frauen, die Effektivität der adjuvanten simultanen Therapie mit 6x T75A50C500 q3w versus simultanes 6x F500A50C500 q3w. [164] Es wurden nur Patientinnen eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden high-risk-Kriterien für ein Rezidiv nach den St. Gallen Kriterien aufwiesen: T >2 cm, HR neg., G2 od. G3, Alter <35 J. [218]

Auch hier zeigten sich deutlich Vorteile des TAC-Regimes gegenüber FAC bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (DFS 87,8 vs. 81,8%, p=0,01) unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, Menopausenstatus oder von der Anzahl an Risikofaktoren. Für das Gesamtüberleben ergab sich zwar ein höherer

Prozentsatz zugunsten von TAC, jedoch war dieser Unterschied gering und nicht signifikant (OS 95,2 vs. 93,5%, n.s.). [164]

Jones et al. konnten auch im randomisierten Phase III US Oncology Research Trial 9735 mit 1.016 eingeschlossenen Patientinnen nach 5 Jahren Follow-up bessere Ergebnisse des simultanen Taxan-haltigen Regimes Docetaxel und Cyclophosphamid (4x T75C600 q3w) gegenüber dem simultanen Taxan-freien Regime Doxorubicin und Cyclophosphamid (4x A60C600 q3w) zeigen (DFS 86 vs.

80%, p=0,015; OS 90 vs. 87%, p=0,13). [168, 169] Bemerkenswert ist das bessere krankheitsbezogene Outcome im TC Arm durch den Tausch des Substanzpartners (A ersetzt durch T) zum Alkylans Cyclophosphamid. Es zeigten sich unterschiedliche Toxizitätsprofile zwischen den beiden Studienarmen.

Während im TC Arm häufiger eine Myalgie, Arthralgie, Ödeme oder eine febrile Neutropenie auftraten, ereigneten sich im AC Arm mehr Ereignisse von Übelkeit/Erbrechen und es trat häufiger eine Herzinsuffizienz auf. [169] In der Publikation des 7 Jahres Follow-up dieser Studie zeigte sich weiterhin die onkologische Überlegenheit der Taxan-haltigen Chemotherapie (TC) über die Taxan-freie (AC) im DFS (81% vs. 75%, p=0,033) und OS (87% vs. 82%, p=0,032). [168] Dabei konnte ein Einfluss des Alters auf das Outcome festgestellt werden, indem ältere Patientinnen mehr von einer Taxan-haltigen Chemotherapie profitierten. Der Aspekt der ‚älteren Patientin‘, deren Population in den Studien des Untersuchungszeitraumes der hier vorgelegten Arbeit durch Unterrepräsentation auffällt, wird durch den US Oncology Research Trial 9735 in besonderer Weise gewürdigt. In dieser Studie ist der Anteil von älteren Frauen (≥65 Jahre) mit 16%

bemerkenswert hoch. Weder der Hormonrezeptorstatus noch der Her2/neu Status hatten insgesamt Einfluss auf das Outcome und das Auftreten von Toxizitäten, ältere Patientinnen zeigten aber ein häufigeres Auftreten einer FNP im TC Arm und einer Anämie im AC Arm. [168]

Es gibt nur wenige Studien zum direkten Vergleich zwischen simultanen und sequentiellen Taxan-haltigen Zytostatikaregimen. In der BCIRG 005 Studie

haben Patientinnen im sequentiellen Arm die Chemotherapie über einen längeren Zeitraum erhalten. Jedoch ist die kumulative Gesamtdosis an Chemotherapeutika im simultanen höher als im sequentiellen Arm: Taxan 450 vs. 400 mg/m², Anthrazyklin 30 vs. 24 mg/m², Alkylans 3.000 vs. 2.400 mg/m². Dies könnte einen Einfluss auf die Toxizität und die onkologische Wirksamkeit haben. In Bezug auf die Wirksamkeit zeigte sich weder bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (DFS in beiden Armen 79%, p=0,9), noch des Gesamtüberlebens (OS 89 vs. 88%, p=0,37) ein signifikanter Unterschied. Die Studienarme unterschieden sich aber im Nebenwirkungsspektrum: Während im TAC Arm häufiger eine FNP und eine Thrombozytopenie auftraten, zeigten sich im AC-DOC Arm häufiger eine sensorische Neuropathie, Nagelveränderungen oder eine Myalgie. Gleichhäufig traten neutropenische Infektionen auf. [193] Die Nebenwirkungsspektren der Arme könnten durch die kumulativen Dosen und die Einzeldosen erklärt werden. Im simultanen Arm sind hämatologische Nebenwirkungen (FNP, Thrombozytopenie) möglicherweise häufiger, da die Kombination der Therapeutika eine höhere kumulative Toxizität erzeugt, wohingegen im sequentiellen Arm die höheren Einzeldosen des Taxans möglicherweise die für Taxane typischen Nebenwirkungen auftreten lassen (Neuropathie, Nagelveränderungen, Myalgie).

Eine weitere Studie, die eine simultan mit einer sequentiell verabreichten Chemotherapie untersuchte, war der PACS 01 Trial. Roche et al. untersuchten hier die Effekte einer Taxan-freien simultanen mit einer Taxan-haltigen sequentiellen Chemotherapie (6x F500E100C500 q3w vs. 3x F500E100C500 -3x DOC100 q3w) bei 1.999 Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs. Das Taxan-haltige Regime zeigte sich dem Taxan-freien signifikant überlegen: DFS 73,2 vs. 78,4%, p=0,012, OS 86,7 vs. 90,7%, p=0,017. Die Autoren bescheinigten der Therapie ein günstiges Sicherheitsprofil. [219]

Erwartungsgemäß wurden im untersuchten Kollektiv der hier vorgelegten Arbeit Taxan-freie Regime häufiger in niedrigeren TNM-Stadien eingesetzt, da im Untersuchungszeitraum 2007-2008 eine Empfehlung zum Einsatz von Taxanen erst bei nodal positiver Erkrankung oder in Hochrisikosituationen bestand. [49, 131] Im Vergleich der Taxan-haltigen Regime miteinander zeigt sich, dass die simultanen Regime in unserem Kollektiv häufiger in den höheren Tumorstadien eingesetzt wurden. Die im Untersuchungszeitraum gültigen Empfehlungen der

AGO geben keine Hinweise bezüglich der Wahl zwischen simultanen und sequentiellen Regime anhand der Tumorbiologie und des Tumorstatus. [131, 220-222]