Alternative Substrate

Allyl- und Propargylalkohole bieten auf Grund ihrer breiten Verfügbarkeit und Zugänglichkeit eine Vielzahl aus katalytischen Prozessen hervorgehender neuer Strukturvarianten. Dennoch ist die Entwicklung neuer potentieller Substrate Gegenstand der Forschung. Neue bifunktionale Substrate könnten völlig neue Transformationen und somit auch neue Strukturmotive offenbaren und zugänglich machen. Die Primärkoordinierung zwischen Katalysator und Substrat ist für die Aktivierung essentiell, was den Erhalt der Bifunktionalität neuer Substrate erfordert. Alternative Substrate sollten demnach neben einem geeigneten Protonendonor auch ein geeignetes π-System beinhalten. Eine Umsetzung erfolgt nur bei Substraten mit einem geeigneten Wasserstoffdonor.^[6-11]

Propargylamide

Eine mögliche Alternative zu Propargylalkoholen könnten Verbindungen mit einem Stickstoffprotonendonor darstellen. Ausgehend von zur Verfügung stehenden Propargylalkoholen sollen diese in entsprechende Propargylamide überführt werden.

Das π-System bleibt dabei unverändert erhalten. Grundlage für deren Zugänglichkeit liefert Henkelmann et al.^[77] Schema 12 zeigt die dargestellten Propargylamide.

Schema 12: Synthese von Propargylamiden

Die Amide aus tertiären, alkylierten Propargylalkoholen entstehen mit geringen Ausbeuten.

Verschiedener Versuche zur Optimierung der Synthesebedingungen haben nicht zu signifikanten Ausbeutesteigerungen geführt. Das Amid S2 konnte nicht isoliert werden.

Die Verbindung zeichnet sich durch eine Hydrolyse- und Umlagerungsempfindlichkeit aus. Das Produkt reagiert über eine [3,3]-sigmatrope Umlagerung zum in Schema 13 dargestellten hydrolyseempfindlichen Intermediat. Das Hydrolyseprodukt S2-2 bildet die Überschusskomponente der Reaktion.

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Schema 13: [3,3]-Sigmatrope Umlagerung mit anschließender Hydrolyse von S2

Ergebnisse weiterführender Untersuchungen zu den Substrateigenschaften der Propargylamide können wegen ungenügender Substanzmengen nicht dargelegt werden.

Die Untersuchungen werden für spätere Arbeiten zurückgestellt.

Propargylamine

Großes Potential bieten substituierte Propargylamine. Strukturen dieser Art sind von großem biologischem Interesse, da sie gegenüber unterschiedlichen Enzymen eine hemmende Aktivität aufweisen.^{[78, 79]} Des Weiteren bieten sie als Intermediate einen synthetischen Zugang zu allylischen Aminen sowie diversen Stickstoffheterocyclen, wie Pyrrolen, β-Lactamen und Pyrrolidinderivaten.^[79-82] Das Potential der Propargylamine ist so weitläufig, dass im Rahmen dieser Arbeit nur ansatzweise Untersuchungen für den speziellen Fall der Erzeugung wirkstoffartiger Strukturen, ausgehend von Tryptamin, durchgeführt und vorgestellt werden. Das gängigste Verfahren Propargylamine herzustellen ist eine Mannich-Drei-Komponenten-Kondensation von 1-Alkinen, Aldehyden und einem Amin.^[83] Brion et al. berichten von einer Drei-Komponenten-Synthese hochfunktionalisierter arylsubstituierter Propargylamine auf der Grundlage einer Tandem-Amin-Propargylierungs-Sonogashira-Reaktion. Hierbei werden Amine mit Propargylbromid und Arylhalogeniden unter Paladium-Kupfer-Katalyse umgesetzt. Dipropargylierte Amine können aus aromatischen Aminen und Propargylbromid über eine SN2-Reaktion hergestellt werden, beispielhaft gezeigt an der Herstellung von S4 aus Tryptamin. Die Reakion benötigt keinen Katalysator. Als Nebenkomponente wird das Monoderivat S5 erhalten. (Schema 14)

Schema 14: Generierte Propargylamine S4 und S5 aus Tryptamin

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Das erhaltene Nebenprodukt S5 enthält einen Protonendonor, steht aber aufgrund seiner geringen Ausbeute hier nicht für Untersuchungen bezüglich der Substrateigenschaften zur Verfügung.

Untersuchungen von S4 beinhalten sowohl dessen Umsetzung mit Standardkatalysator KA-2, mit TFA sowie deren Kombination unter Mikrowellenbestrahlung. In allen Fällen wird das Edukt S4 zurückerhalten. Dabei wird auch ein nicht löslicher Rückstand beobachtet, der bei zunehmendem Energieeintrag vermehrt auftritt. Bei Raumtemperatur bis hin zu 50 °C unter thermischer Reaktionsführung tritt kein solcher Rückstand auf. Da diese Beobachtung auch in Abwesenheit des Katalysators und des sauren Additivs gemacht wird, ist anzunehmen, dass das Edukt bei höheren Temperaturen zu polymerisieren beginnt. Gleiche Beobachtungen ergeben sich in Anwesenheit von Ruthenium-Aminokatalysatoren KE. Ein Nachweis für eine Eignung als Substrat für die untersuchten Rutheniumkatalysatoren mit Cyclopentadienon- bzw.

Aminocyclopentadienliganden kann mit den ermittelten Daten nicht erbracht werden.

Eine plausible Erklärung wäre das Fehlen des Donors, jedoch sind die Kontrollreaktionen nicht ausreichend umfangreich, um eine Substrateignung generell auszuschließen. Weiterführende Untersuchungen sollten aufgrund des eingangs erwähnten Potentials der Propargylamine, insbesondere mit wirkstoffartigen Strukturen, unbedingt Gegenstand zukünftiger Arbeiten sein.

Allenalkohole

Die Notwendigkeit eines Protonendonors bei den hier untersuchten Rutheniumkomplexen mit Cyclopentadienonliganden wurde bereits dargelegt. Unter Erhalt des Donors soll auch eine Veränderung des π-Systems untersucht werden. Eine Variationsmöglichkeit stellt das Allensystem dar. Die Aktivität bestimmter Rutheniumkatalysatoren gegenüber Allenen ist literaturbekannt.^{[15, 84]} Der postulierte Alkinylkomplex B (siehe Abschnitt 1.3.6 in Schema 7, S. 14) kann hier nicht mehr gebildet werden. Dennoch soll ein mögliches Potential von Allenalkoholen nicht ununtersucht bleiben.

Angelehnt an Scott et al. können aus in unserem Arbeitskreis etablierten Propargylalkoholen die entsprechenden Allenalkohole synthetisiert werden, wie in Schema 15 dargestellt.^[85]

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Schema 15: Synthetisierte Allenalkohole S6 bis S10 (bereits literaturbekannt S7^[86] und S10^[87])

Beschrieben wird eine Homologisierung von 1-Alkinen zu Allenen über eine Cu(I)-katalysierte Reaktion mit Paraformaldehyd und Diisopropylamin. Mechanistisch wird bei der Allenbildung von einem intermediär gebildetem Hydridocuprat aus einem 1:1 Mannichbase / CuBr-π-Komplex ausgegangen.^[85]

Bis auf den dibenzylischen Alkohol A20 lassen sich alle getesteten Propargylalkohole mit sehr guten Ausbeuten in die jeweiligen Allenalkohle überführen.

Propargylalkohole scheinen für diese Art der Umwandlung besonders geeignet zu sein.

Auch ein positiver Effekt durch Mikrowellenstrahlung ist als Begründung der teilweise nahezu quantitativen Umwandlungen denkbar. Die neuen Substrate sind thermisch außerordentlich stabil. Mit dieser Grundlage dienen standardkatalytische Umsetzungen von S6-S10 mit in Tab. 2 aufgelisteten Nucleophilen als Kontrollreaktionen.

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Tab. 2 Kontrollreaktionen von Allenalkoholen mit unterschiedlichen Nucleophilen

Allen Nucleophil Ergebnis Allen Nucleophil Ergebnis

S6 Anilin k.R. S8 Anilin unb.

S6 Pyrrol k.R. S8 Pyrrol unb.

S6 1,3-Cyclohexandion k.R. S9 Anilin k.R.

S6 Zimtsäure k.R. S9 Pyrrol k.R.

S6 Phenylisocyanat k.R. S9 1,3-Cyclohexandion k.R.

S7 Anilin 20 (Sp.) S9 Zimtsäure k.R.

S7 Pyrrol 20 (Sp.) S9 Phenylisocyanat k.R.

S7 1,3-Cyclohexandion 20 (Sp.) S10 Anilin k.R.

S7 Zimtsäure 20 (Sp.) S10 Pyrrol k.R.

S7 Phenylisocyanat 20 (Sp.) S10 1,3-Cyclohexandion k.R.

S7 Benzylamin k.R. S10 Zimtsäure k.R.

S7 - k.R. S10 Phenylisocyanat k.R.

Alle Umsetzungen von S7, mit Ausnahme von Benzylamin, zeigen Hinweise auf eine Cyclisierung des Allens zu 20 (Abb. 2-5). Die Verbindung ist bereits literaturbekannt.^[88]

Abb. 2-5 Mögliches Cyclisierungsprodukt von 20

Dass der Katalysator KA-2 oder die sauren Additive beteiligt sind, wird nicht ausgeschlossen, da die Cyclisierung in deren Abwesenheit nicht auftritt. Bei der Reaktion mit Benzylamin gibt es keine Hinweise auf eine erfolgte Cyclisierung. Auf Grund der Basizität des Amins kommt es zur Neutralisierung der Säure und die vermeintlich säurekatalytisch initialisierte Cyclisierung wird gehemmt. Spuren von 20 bei der Reaktion mit Anilin lassen sich unter diesem Gesichtspunkt mit der deutlich geringeren Basizität von Anilin gegenüber Benzylamin erklären.^[89]

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Eine nennenswerte Reaktivität zeigt sich bei allen anderen Allenalkoholen nicht. Die Veränderung des π-Systems erlaubt keine terminale Deprotonierung. Die sich daraus ergebende aktive Alkinylspezies B kann somit gar nicht gebildet werden. Hier ist, wie bei internen Propargylalkoholen, eine Aktivierung nur über einen π-Komplex möglich.

Für die untersuchten Reaktionen ist diese Form der Aktivierung scheinbar nicht ausreichend.

Zusammenfassung

Als alternative Substrate lassen sich Propargylamide, -amine und Allenalkohole erfolgreich herstellen. Insbesondere die alternativ durchgeführte Mikrowellensynthese der Allenalkohole führt zu sehr guten Ausbeuten. Die Eignung der drei Substanzklassen als Substrate für Katalyseprozesse mit redoxgekoppelten Cyclopentadienonkomplexen kann durch die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Kontrollreaktionen nicht nachgewiesen werden. Substituierte Propargylamine sind, ebenso wie Allylamine, von großem biologischem Interesse.^[79] Sie dienen u.a. als Bausteine bei Synthesen verschiedener Fungizide,^[90-92] wie z.B. Terbinafin^[93], was als Antimykotikum eingesetzt wird.

Durch Transmetallierung der Alkinierungsreagenzien auf Cer bietet sich eine alternative Synthese komplexer Propargylalkohole, die über eine klassische Ethinylierungsreaktion bisher nicht zugänglich waren. Die Transmetallierung bewirkt einerseits eine Verringerung der oft störenden Basizität des Propargylierungsreagenz. Des Weiteren führen die Eigenschaften von Cer als harte Lewissäure zu einer 1,2-Aktivierung. Somit sind Synthesen ungesättigter, indolsubstituierter Propargylalkohole ebenso möglich wie die allylierter und anderweitig gesättigter Derivate. Die Methode ist auch auf die Erzeugung interner Propargylalkohole anwendbar.

Ausgehend von terpenoiden Aldehyden und Ketonen können erfolgreich neue Propargylalkohole mit Naturstoffmotiven erzeugt werden, die insbesondere im Rahmen der Naturstoffsynthese als potentielle Substrate dienen.

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