Allgemeine Synthesevorschriften

Zu Beginn sind allgemeine Synthesevorschriften aufgeführt, die in den folgenden Ab-schnitten wiederholt verwendet werden.

Vorschrift A:

Alkylierung von Phenolen mit Benzylbromidderivaten (Lin et al., 2005)

Das entsprechende Phenol wurde mit jeweils 1,5 Äquivalenten Kaliumiodid und was-serfreiem Kaliumcarbonat in destilliertem THF (6 mL/mmol Phenol) suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,3 Äquivalente des entsprechenden Benzylbromids gegeben und der Ansatz unter Rückfluss für ca. sechs Stunden erhitzt. Die Umsetzung wurde mit HPLC überprüft; bei unvollständiger Reaktion wurden weitere 0,5 Äquivalente des Benzylbromids hinzugegeben und zusätzliche drei Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Es wurde dreimal mit 5 % KHSO₄-Lösung, dreimal mit ges. NaHCO₃-Lösung und zweimal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Das Lö-sungsmittel wurde im Vakuum entfernt.

Vorschrift B:

Umwandlung von Carbonylgruppen in Amidinohydrazone (Ulrich and Cerami, 1984)

Die Carbonylverbindungen wurden in 50 % Ethanol (2 mL/mmol) gelöst bzw. suspen-diert und der Ansatz auf 80 °C erhitzt. Zu dem Ansatz wurde Aminoguanidin × HCl (1,3 Äquivalente pro mmol Carbonylverbindung) und 5 mol% Salzsäure gegeben. Es wurde unter Rückfluss für sechs Stunden erhitzt und die Umsetzung mit HPLC über-prüft. Bei unvollständiger Reaktion wurde Aminoguanidin × HCl nachdosiert und wei-tere sechs Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur ab-gekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mittels präpa-rativer HPLC aufgereinigt und aus 80 % tert.-Butanol lyophilisiert.

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Vorschrift C:

PyBOP-Kopplung (Frerot et al., 1991)

Die Aminokomponente wurde zusammen mit einem Äquivalent der Carboxyl-komponente in DMF gelöst. Nach Zugabe von 1,05 Äquivalenten PyBOP wurde der pH-Wert mit DIPEA (zwei bis drei Äquivalente) auf pH 8-9 eingestellt, 20 Minuten bei 0 °C und anschließend weitere zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lö-sungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt direkt präparativ über HPLC aufgereinigt und aus 80 % tert.-Butanol lyophilisiert. Alternativ wurde der Rückstand in EtOAc aufgenommen, zweimal mit 5 % KHSO4-Lösung, zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und einmal mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4

getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Vorschrift D:

HBTU-Kopplung

Die Aminokomponente wurde zusammen mit einem Äquivalent der Carboxyl-komponente in DMF gelöst. Nach Zugabe von 1,1 Äquivalenten HBTU und HOBt wurde der pH-Wert mit DIPEA auf pH 8-9 eingestellt und 30 Minuten bei 0 °C gerührt, anschließend weitere zehn Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das Produkt präparativ über HPLC aufgereinigt und aus 80 % tert.-Butanol lyophilisiert.

Vorschrift E:

Mischanhydridverfahren

Die entsprechende Carboxylkomponente wurde in DMF gelöst (5 mL/mmol). Unter Rühren wurden jeweils 1 Äquivalent N-Methylmorpholin und Chlorkohlensäure-isobutylester bei -15 °C zugegeben. Das Salz der Aminokomponente (1 Äquivalent) wurde in ca. 5 mL DMF suspendiert und mit einem bis zwei Äquivalenten N-Methylmorpholin versetzt. Diese Suspension wurde nach 15 Minuten zu der Lösung der Carboxylkomponente gegeben und für eine Stunde bei -15 °C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.

135 Vorschrift F:

Umwandlung von Säurechloriden in acylierte Aminoguanidine (Bignon, 2002) Pro mmol Säurechlorid wurden 1,3 Äquivalente Aminoguanidin × HCO3

in wasserfrei-em Pyridin suspendiert. Unter Eiskühlung wurde das entsprechende Säurechlorid porti-onsweise zugegeben und der Ansatz zwölf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mit 20 mL 1 N Natronlauge versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mehrfach mit wenig Eiswasser gewaschen und im Feinvakuum getrocknet.

Vorschrift G:

Einführung der Benzylsulfonylgruppen nach Silylierung (Schwarz et al., 1981) Die entsprechende Aminosäure wurde in trockenem DCM suspendiert (7 mL/mmol) und mit 2,2 Äquivalenten Trimethylsilylchlorid und 2,2 Äquivalenten DIPEA versetzt.

Der Ansatz wurde für eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad wurden 1,1 Äquivalente Benzylsulfonylchlorid und 1,1 Äquivalente DIPEA zugegeben und der Ansatz 15 Minuten bei 0 °C, anschließend drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase (pH > 10) wurde zweimal mit wenig EtOAc gewa-schen, dann mit HCl (pH 2-3) angesäuert. Das Produkt wurde dreimal mit EtOAc extra-hiert. Die vereinigten EtOAc-Phasen wurden mit 5 % KHSO₄-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wur-de im Vakuum entfernt.

Vorschrift H:

Abspaltung von Boc- und tBu-Schutzgruppen mit 90 % TFA

Die Boc- oder tBu-geschützte Verbindung wurde in 90 % TFA (5 mL/mmol) gelöst, für eine bis drei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und gelegentlich umgeschüt-telt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in wenig Methanol angelöst und das Produkt in Diethylether gefällt. Alternativ wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC gereinigt.

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Vorschrift I:

Verseifung der Methylester mit 1 M NaOH

Der entsprechende Ester wurde in einer Mischung aus 1,4-Dioxan und Wasser (1:1;

10 mL/mmol Ester) gelöst. Es wurde 1 M NaOH zugegeben bis pH 12 erreicht wurde und in der Regel drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit TFA neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt und aus 80 % tert.-Butanol lyophilisiert.

Vorschrift J:

Synthese der Hydroxyamidine (Stüber et al., 1995)

Das entsprechende Nitril wurde mit zwei Äquivalenten Hydroxylamin × HCl und zwei Äquivalenten DIPEA in absolutem Ethanol (5 mL/mmol Nitril) gelöst und unter Rück-fluss für fünf Stunden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum ent-fernt, der Rückstand in EtOAc aufgenommen und dreimal mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lö-sungsmittel im Vakuum entfernt.

Vorschrift K:

Darstellung der Amidine aus den Hydroxyamidinen (Judkins et al., 1996)

Die Hydroxyamidino-Verbindung wurde in Essigsäure (10 mL/mmol) gelöst, mit drei Äquivalenten Acetanhydrid versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde 90 % Essigsäure und 10 mol% Pd/C als Katalysator gege-ben. Der Ansatz wurde unter H2-Atmosphäre für mindestens zwölf Stunden bei Raum-temperatur hydriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das Produkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt und aus 80 % tert.-Butanol lyophilisiert.

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