Aktionspotentiale

Aktionspotentiale (AP) sind kurzzeitige, charakteristisch verlaufende Veränderungen der Membranspannung elektrisch erregbarer Zellen abweichend von deren Ruhemembranpotential. Klassischerweise werden sie durch Depolarisation der Zellmembran bis zu einem gewissen Schwellenwert ausgelöst. Danach folgen sie dem „alles oder nichts“-Gesetz, d.h. ihre Form bzw. ihr zeitlicher Ablauf ist prinzipiell von der Art des auslösenden Stimulus unabhängig.

1.2.1 AP-Verlauf (Phasen)

Grundsätzlich lässt sich der zeitliche Verlauf eines APs in eine kurze Depolarisationsphase gefolgt von einer länger dauernden Repolarisationsphase aufteilen. Der Verlauf eines APs mit seinen verschiedenen Phasen ist in Abb. 1-3 anhand eines typischen humanen ventrikulären APs prototypisch dargestellt.

Einleitung 4

Abb. 1-3: Typisches humanes ventrikuläres AP (modifiziert nach PIPER 2003, S. 148)

Vom Ruhemembranpotential (Phase 4, siehe Abb. 1-3) aus erfolgt eine Depolarisation der Zellmembran bis zum Schwellenwert, wodurch das

„eigentliche“ AP ausgelöst wird. In der nun folgenden Depolarisationsphase („Aufstrich“, Phase 0) kommt es zu einem steilen Anstieg der Membranspannung, wobei diese die Null-Volt Linie überschreiten kann („Overshoot“ bis zum Potentialmaximum (engl. „Peak“). Die Depolarisation ist im adulten Herzen wesentlich bestimmt durch das Öffnen spannungsabhängiger Na⁺-Kanäle (Nav-Kanäle, aufgrund ihrer sehr schnellen Öffnung in weniger als 1 ms auch als „schnelle Natriumkanäle“

bezeichnet), wodurch es zu einem Na⁺-Einstrom (INa) in die Zelle kommt.

Dabei besteht ein positives Feedback, in welchem das Öffnen der ersten Kanäle zu weiterer Depolarisation führt, wodurch weitere Kanäle öffnen und sich der Effekt selbst verstärkt. Dies ist jedoch kein dauerhafter Effekt, da die Kanäle nach einigen Millisekunden spontan wieder inaktivieren (schließen) und dann nicht mehr direkt aktivierbar sind. (Die Inaktivierung der Nav-Kanäle beginnt dabei, noch bevor der Peak erreicht ist, entsprechend liegt der Zeitpunkt der maximalen Geschwindigkeit der Depolarisation („tVmax“) noch vor dem Peak.) In der Repolarisationsphase wird das Membranpotential wieder zum Ruhemembranpotential zurückgeführt, d.h. negativ polarisiert.

Wesentlicher Mechanismus ist hierbei ein K⁺-Ausstrom (IK) aus der Zelle, welcher durch Öffnen spannungssensitiver Kaliumkanäle (Kv) ermöglicht wird. Deren Schwellenwert ist zwar in etwa mit dem der Nav gleich, jedoch

Einleitung 5 öffnen die Kv deutlich langsamer (ca. 10 ms), als die Nav, wodurch ihr Effekt erst verzögert eintritt. Die anschließende Inaktivierung dieser Kanäle erfolgt bei Eintritt der Repolarisation der Membran (negatives Feedback). Im Herzen kommt es zwischen diesen beiden Phasen noch zu einer je nach Zelltyp unterschiedlich stark (im Vorhof beispielsweise fast gar nicht) ausgeprägten Plateauphase (Phase 2), in welcher das Membranpotential weitgehend konstant bleibt bzw. sich nur sehr langsam ändert. Diese wird dadurch bedingt, dass der (hier dominante verzögerte rückstellende) K⁺-Ausstrom aus der Zelle zeitweise durch einen Ca²⁺-Einstrom (ICaL) in die Zelle über spannungssensitive L-Typ-Ca²⁺-Kanäle (VDCC – Voltage Dependent Calcium Channels) elektrisch kompensiert wird. Bei Vorhandensein eines Plateaus unterscheidet man in der Repolarisation die frühe Repolarisationsphase (Phase 1, vor dem Plateau liegend), bedingt vorwiegend durch den „schnellen transienten“ auswärts gerichteten K⁺-Strom (Ito), und die, durch Abnahme/Inaktivierung des L-Typ-Ca²⁺-Stroms und Zunahme des „langsamen“ K⁺-Stroms eintretende, späte Repolarisationsphase (Phase 3, nach dem Plateau liegend). Einige Zellen des Herzens sind zur Rhythmogenese befähigt. In ihnen ist eine spontane diastolische Depolarisation in Phase 4 zu beobachten.

Im Anschluss an ein AP werden die Ionengradienten zwischen Zytosol und Extrazellulärraum wiederhergestellt, im Wesentlichen durch die Na⁺/K⁺ -ATPase, den Na⁺-Ca²⁺-Austauscher und die Ca²⁺-ATPase des Sarkoplasmatischen Retikulums.

1.2.2 Verlaufsformen adulter APs

Im adulten humanen Herzen bestehen regional unterschiedliche AP-Morphologien, wobei diese den funktionellen Anforderungen der Zellen zur Erregungsbildung, Erregungsleitung oder Kontraktion entsprechen (vgl.

Abb. 1-4 (S. 7)). Die elektrische Erregung des Herzens wird normalerweise im Sinusknoten generiert. Dieses geschieht durch spontane diastolische Depolarisation in Phase 4 des kardialen APs, bis schließlich der Schwellenwert erreicht und ein AP ausgelöst wird. Wichtigster Mechanismus der spontanen Depolarisation ist If, der nichtselektive hyperpolarisationsaktivierte Kationenstrom durch HCN-Kanäle

Einleitung 6 („Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide gated“ – durch Hyperpolarisation aktiviert und durch zyklische Nukleotide gesteuert). If

unterliegt dabei adrenerger (Zunahme, also beschleunigte Depolarisation) und cholinerger (Abnahme) Modulation. Daneben scheinen aber auch intrazelluläre Ca²⁺-Oszillationen in der Rhythmogenese eine wichtige Rolle zu spielen (MALTSEV und LAKATTA 2008). Da in den Schrittmacherzellen des Sinusknotens der das Ruhemembranpotential wesentlich mitbestimmende einwärtsgleichrichtende Kaliumstrom IK1 nur schwach ausgebildet ist, zeigen sie ein im Vergleich zu Kardiomyozyten des

Arbeitsmyokards weniger polarisierteres (positiveres) Ruhemembranpotential. Auch ist in ihnen der Strom durch NaV-Kanäle

wesentlich schwächer ausgeprägt, so dass es nur zu einem langsamen Aufstrich in Phase 0 kommt. Neben den Zellen des Sinusknotens zeigen auch diejenigen des AV-Knotens eine deutliche, wenn auch schwächer ausgeprägte, Schrittmacheraktivität. Entsprechend besitzen diese Zellen eine ähnliche AP-Morphologie, allerdings mit langsamerer spontaner Depolarisation in Phase 4. Auch Purkinje-Zellen als Zellen des Erregungsleitungs-Systems haben aufgrund des im Vergleich zum Arbeitsmyokard etwas geringeren IK1 ein etwas weniger polarisiertes Ruhemembranpotential als dieses. In geringerem Umfang als im Sinusknoten wird auch in ihnen Schrittmacher-Aktivität generiert. Im Gegensatz zu den Schrittmacher-Zellen des Sinus- und AV-Knotens besitzen Purkinje-Zellen jedoch einen ausgeprägten NaV-Besatz und zeigen entsprechend einen schnellen Aufstrich in Phase 0. Vorhof- und Ventrikelkardiomyozyten haben ein deutlich negativeres Ruhemembranpotential als die Zellen des Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystems. Eine Schrittmacheraktivität besitzen sie nicht. Sie zeigen den bereits erläuterten schnellen Phase-0-Aufstrich. Aufgrund unterschiedlicher K⁺-Kanal-Expression repolarisieren jedoch Vorhof-Zellen deutlich rascher als Ventrikel-Zellen. (NERBONNE und KASS, 2005, BERS 2001, SCHMIDT und THEWS 1997)

Einleitung 7

Abb. 1-4: Unterschiedliche AP-Morphologien des Herzens (modifiziert nach NERBONNE und KASS 2005, S. 1206)