Übergreifende Diskussion

Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist sowohl in der Humanmedizin, als auch in der Tiermedizin ein häufig auftretender Vorstellungsgrund im Notdienst.

In der Humanmedizin sind häufige Ursachen für SHT Verkehrsunfälle, Stürze v.a. bei Senioren (BRUNS u. HAUSER 2003), Sportverletzungen (AOTSUKA et al. 1990;

BLENNOW et al. 2005) und bei Patienten aus dem Militärbereich auch oft Schussverletzungen (CAVENESS u. LISS 1961; B. JENNETT 1973; CAVENESS et al. 1979; SALAZAR et al. 1985). In der Tiermedizin gelten Autounfälle, Stürze und Bissverletzungen als die häufigsten Ursachen für SHT (HOPKINS 1996; DEWEY 2000). Ähnliche Beobachtungen konnten in der vorliegenden Studie gemacht werden. Eine eindeutige Häufung von SHT bei Hunden wurde meistens in Folge von Kollisionen mit Fahrzeugen festgestellt. Katzen wurden in der Studie von Steinmetz et al. am häufigsten mit SHT nach einem „Fenstersturz“ klinisch vorgestellt (STEINMETZ 2009).

Die Anzahl der Menschen, die beispielsweise in den USA jährlich mit einem SHT in Kliniken stationär aufgenommen werden, beträgt 235.000 Patienten. Von diesen versterben ca. 50.000 (LANGLOIS et al. 2006; KOLMODIN et al. 2013). In der Tiermedizin sind lediglich Daten vorhanden, in denen belegt wird, dass 9% der Patienten mit neurologischen Erkrankungen ein SHT haben (FLUEHMANN et al.

2006). Außerdem gehört das Trauma im Allgemeinen zu der zweithäufigsten Todesursache von Hunden (FLEMING et al. 2011). Speziell bei SHT-Patienten versterben 18-24% aufgrund ihrer schweren Verletzungen (SHARMA u.

HOLOWAYCHUK 2015). Die erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit SHT konnte auch in der von uns durchgeführten Studie bestätigt werden. Patienten, die mit SHT vorgestellt wurden, verstarben zu 20,89%. Hingegen hatten Patienten mit einem Trauma, das nicht den Kopf betraf, eine deutlich geringere Sterblichkeit von nur 8,28%.

Übergreifende Diskussion

Bei Menschen mit SHT werden Unterschiede nach dem Geschlecht beobachtet (BRUNS u. HAUSER 2003). Männliche Patienten, die ein SHT erlitten, waren vor allem Jugendliche oder im jungen erwachsenen Alter (HOPKINS 1996). Bei Hunden aus vorliegender Studie wurde keine deutliche Geschlechtsdisposition festgestellt.

Jedoch wurden nicht-kastrierte Patienten häufiger mit einem SHT vorgestellt, als kastrierte Tiere. Dies gilt sowohl für männliche, als auch für weibliche Hunde. Jene Ergebnisse unterschieden sich nicht zwischen SHT- und EHT-Patienten.

Jedoch konnte eine deutliche Rassenbetonung bei Hunden mit SHT festgestellt werden. Neben den üblicherweise häufig vorkommenden Mischlingen (41 Hunde;

12,54%) wurden annähernd genauso viele Terrier (40 Hunde; 12,23%) mit SHT vorgestellt. Bei Hunden mit EHT wurde keine andere Rasse so häufig vorgestellt wie Mischlinge (13,76%).

Als Grund für die Überrepräsentation von Terriern mit SHT könnte die meist kleine bis mittlere Körpergröße dieser Hunde angesehen werden, die ihren Kopf auf gleicher Höhe wie die Stoßstange eines Autos haben. Des Weiteren handelt es sich bei Terriern um sehr selbstständige und lauffreudige Hunde, die nicht immer im direkten Einflussbereich ihrer Besitzer bleiben.

Bei Betrachtung der Korrelation zwischen Sterblichkeit und Blut-Natrium-Wert (BNW) in SHT- und EHT-Patienten ist kein Unterschied in der Höhe des Medianes (SHT:

146 mmol/L; EHT: 146mmol/L) festzustellen. Jedoch ist die Varianz bei Patienten mit SHT deutlich größer (min: 121 mmol/L; max:168 mmol/L) als bei EHT-Patienten (min:

131 mmol/L; max: 165 mmol/L). Des Weiteren entwickelten unter den SHT-Patienten mehr Tiere eine Hypernatriämie (59/158 Hunden), als von den Patienten mit EHT (37/169 Hunden). Dies bestätigt die Ergebnisse der Studie von Ueda et. al., dass Patienten mit neurologischen Erkrankungen eher zu einer Hypernatriämie neigen, als Patienten mit anderen Grunderkrankungen (UEDA et al. 2015a).

Die Patienten mit SHT zeigten nur eine geringgradig höhere Mortalität, wenn sie eine Hypernatriämie (22,03%) hatten, als bei normalen BNWs (19,76%). Hingegen verstarb unter den EHT-Patienten mit Hypernatriämie lediglich ein Patient (2,70%).

Übergreifende Diskussion

Vergleichend zu diesen nur geringgradigen Unterschieden zwischen SHT-Patienten mit Hypernatriämie und normalen BNW wurde bei Patienten aus der Humanmedizin mit einem SHT ein hoch signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des BNWs und der Sterblichkeit festgestellt (MAGGIORE et al. 2009; KOLMODIN et al. 2013; LI et al. 2013). In der Veterinärmedizin wurden ebenfalls bereits Studien bezüglich einer Hypernatriämie durchgeführt. Die Hypernatriämie wurde unabhängig von ihrer Erkrankung bei allen Patienten untersucht, die in der Klinik vorgestellt wurden, und stellten eine höhere Sterblichkeit bei Patienten mit Hypernatriämie fest (UEDA et al.

2015a). Hingegen zeigte eine andere Studie keinen signifikanten Zusammenhang zwischen der Sterblichkeit von SHT-Patienten und der Hypernatriämie (SHARMA u.

HOLOWAYCHUK 2015). Eine mögliche Ursache für die erhöhten BNW in Patienten mit SHT ist der unter Umständen auftretende zentrale/neurogene Diabetes insipidus (CNDI) (JOHN u. DAY 2012). Dazu kann es kommen, wenn der Hypothalamus, der Hypophysenstiel und/oder die Hypophyse von dem SHT betroffen sind (KLEIN 2014). Durch die reduzierte Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH/Vasopressin) kommt es zu einer reduzierten Wirkung an den Sammelrohren der Nieren (CAPATINA et al. 2015). In Folge steigt die Osmolarität des Blutes durch reduzierte Wasserrückresorption an (JOHN u. DAY 2012). Diese Beeinträchtigung der ADH-Sekretion kommt jedoch vermutlich eher bei Patienten mit einem SHT mit einem MGCS ≤8 vor. In der von uns durchgeführten Studie wurden lediglich fünf Patienten mit einem MGCS von ≤8 vorgestellt. Dies könnte ein Grund sein, warum auch keine Korrelation zwischen den BNW und dem MGCS in den untersuchten Patienten festgestellt werden konnte (p=0.4006). Eine mögliche Erklärung für die geringe Fallzahl der Patienten mit schwerem SHT in der Tiermedizin ist die für Patientenbesitzer teure und langwierige Therapie, die durchgeführt werden muss (HALL et al. 2014). Hunde mit schwerem SHT werden häufiger euthanasiert, bevor entsprechende Biomarker eingeleitet werden konnten. Bei der Betrachtung der Na-Werte der SHT-Patienten im Zusammenhang zu dem MGCS der Patienten ist zwar, wie bereits erwähnt, keine eindeutige Korrelation (p=0,4006) erkennbar, jedoch haben mehr Patienten mit einer Hypernatriämie einen niedrigen MGCS (<8) (n=3) als Patienten mit normalen BNW (n=1) oder Hyponatriämie (n=1). Ein Grund hierfür

Übergreifende Diskussion

könnte sein, dass sich nur bei diesen Patienten ein zentraler Diabetes insipidus manifestierte und eine Hypernatriämie nach sich zog.

Sobald Patienten in dieser Studie einen BNW von > 160 mmol/L innerhalb der ersten 24 Stunden entwickelten, bestand eine Sterblichkeit von 100%. Das heißt, es gibt einen so genannten „Cut-off-level“ für Patienten mit SHT bezüglich des Überlebens bei einem BNW von > 160 mmol/L.

Bei der Untersuchung, ob der BNW bei Patienten, die eine posttraumatische Epilepsie (PTE) entwickeln, einen prognostischen Aussagewert hat, wurde festgestellt, dass es bei Hunden mit spät auftretender PTE (>7 d) bei 2 von 3 Hunden initial zu einer Hyponatriämie kam. Auch eine Hyponatriämie ist gerade bei Patienten in der Neurologie eine häufig zu beobachtende Elektrolytverschiebung (REEDER u.

HARBAUGH 1989). Unter anderem sind häufig SHT-Patienten betroffen (ATCHISON et al. 1993). Die zwei Pathomechanismen, die als Ursprung für eine Hyponatriämie in Frage kommen sind 1) Das „syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion“ (SIADH) (UEDA et al. 2015b) und 2) Das „cerebral salt wasting syndrome“

(CSWS) (TISDALL et al. 2006). Außerdem kann die Infusion von hypotonen Lösungen eine Hyponatriämie auslösen (ARIEFF et al. 1976; ARIEFF 1993). Die Pathomechanismen, die sekundär zum reduzierten Natrium-Gehalt im Blut ablaufen, könnten Ursache einer sich entwickelnden PTE sein. Der Autorin sind bis dato zu dieser Hypothese keine Forschungsergebnisse bekannt.

Die zwei im Fallbericht vorgestellten Patienten zeigten einen normalen BNW. Beide Tiere hatten unmittelbar nach dem Trauma bereits einen generalisierten epileptischen Anfall und entwickelten in Folge spät auftretende epileptische Anfälle.

Patienten, die unmittelbar nach dem Trauma auftretende Anfälle zeigen, haben ein vierfach höheres Risiko über eine Woche nach dem Trauma erneut regelmäßig auftretende Anfälle zu entwickeln (GAVRANOVIC et al. 2005). Andere Autoren beschrieben, dass jeder dritte Patient eine klassische PTE nach mehr als sieben Tagen nach dem Trauma entwickelt, wenn er direkt oder früh nach dem Trauma bereits Anfälle gezeigt hat (W. B. JENNETT 1969; THAPA et al. 2010;

CHRISTENSEN 2015). Da die Pathomechanismen, die diese Epileptogenese

Übergreifende Diskussion

beeinflussen, noch nicht ausreichend bekannt sind (D'AMBROSIO u. PERUCCA 2004; AGRAWAL et al. 2006; PITKANEN et al. 2009), ist eine spezifische Therapie noch nicht möglich. Die aktuell bestehende Behandlung impliziert die Gabe von antikonvulsiven Medikamenten in den ersten sieben Tagen nach dem Trauma (CHANG u. LOWENSTEIN 2003; RAO u. PARKO 2015). In der Beschreibung der beiden Fälle im vorliegenden Fallbericht wird gezeigt, dass diese Therapie über sieben Tage nicht immer ausreichend ist. Daher sollte mit dem Patientenbesitzer im Einzelfall eine längere, wenn nicht sogar lebenslange Therapie abgesprochen werden. Des Weiteren sollte der Patientenbesitzer sensibilisiert werden, dass die Hunde nach dem Absetzen der Medikamente sofort wieder vorgestellt werden müssen, wenn sie rezidivierend epileptische Anfälle haben.

Im Weiteren wurde bei Patienten, bei denen ein MGCS festgelegt werden konnte, die Gerinnung (PTT und PT) untersucht. Die Ergebnisse zeigten eine Korrelation zwischen einer verlängerten Gerinnung und einem niedrigen MGCS (PTT/MGCS:

p=0.0006; r=-0.6583; PT/MGCS: p=0.0306; r=0.4515). Generell wurde bereits festgestellt, dass bei humanen Patienten, die mit einem Trauma vorgestellt werden, jeder vierte eine akute Koagulopathie aufweist und eine vierfach erhöhte Mortalitätsrate hat (BROHI et al. 2003; MACLEOD et al. 2003; MAEGELE et al.

2007). In der Erforschung von Biomarkern für SHT-Patienten wurde in der Humanmedizin bereits in einer IMPACT-Studie darauf hingewiesen, dass die Gerinnung als prognostischer Faktor eine Aussagekraft haben könnte (MURRAY et al. 2007). In der Studie von Hall et al. wird des Weiteren die Forderung formuliert, dass der Hund sich als Tiermodell für natürlich erworbene SHT gut eignen würde.

Studien, die eine Korrelation zwischen Gerinnung und Mortalitätsrate untersuchen, sollten durchgeführt werden (HALL et al. 2014). Anhand der in vorliegender Arbeit ermittelten Korrelation zwischen dem MGCS und der verlängerten Gerinnung bei Hunden mit SHT lässt sich sagen, dass bei SHT-Patienten eine Verlängerung der Gerinnung in Kombination mit anderen prognostischen Faktoren, wie dem MGCS, eine Aussagekraft über die Schwere des SHT hat. Des Weiteren zeigt diese Veränderung in der Gerinnungskaskade, dass der Hund bezüglich SHT Ähnlichkeiten zum Menschen aufweist und sich als Tiermodell gut eignen würde.

Übergreifende Diskussion

Generell hat eine retrospektive Studie wie diese ihre Schwächen darin, dass die Dokumentation nicht in allen Bereichen standardisiert stattfindet. Der Zeitpunkt der ersten Blutabnahme nach dem Trauma variiert sehr stark, da die meisten Patienten erst bei ihrem Haustierarzt vorgestellt und danach in die Klinik überwiesen werden.

Dennoch wurden nur Patienten, die eindeutig befundet werden konnten, in die Studie involviert. Das heißt, nur Patienten wurden in die Studie aufgenommen, die innerhalb der ersten 24 Stunden in unserer Klinik eine Blutanalyse erhielten. Außerdem konnte die Infusionstherapie, die von den Haustierärzten eventuell vorher durchgeführt wurde, nicht mit in der Untersuchung der Natrium-Werte berücksichtigt werden.

Jedoch sollte durch die große Anzahl an beteiligten Patienten, eine Beeinflussung des Natrium-Wertes klein sein. Des Weiteren kann bei SHT-Patienten auch keine standardisierte Infusionstherapie durchgeführt werden, weil bei unterschiedlicher schwere des SHT eine individuell angepasste Infusionstherapie durchgeführt werden muss, so dass der Einfluss des infundierten Natriums von Patient zu Patient stark variieren kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Hypernatriämie bei Hunden mit SHT häufiger vorkommt, als bei anderen Traumata. Allgemein hat sie nicht immer eine Aussagekraft über die Prognose. Jedoch bestand ab einem BNW von über 160 mmol/L in dieser Studie eine Sterblichkeit von 100%. Patienten mit einer PTE haben initial eher eine Hyponatriämie, wenn sie eine späte PTE entwickeln. Des Weiteren haben Patienten, die eine verzögerte Gerinnung initial nach dem Trauma aufweisen, ein schweres SHT. Daher eignet sich die Gerinnung in Kombination mit anderen Bewertungsmöglichkeiten, wie dem MGCS, für die Erstellung einer Prognose bei SHT-Patienten. Die Ergebnisse zeigen, dass der Hund als mögliches Tiermodell für Gerinnungsstörungen bei SHT-Patienten dienen kann.

Zusammenfassung

Riese, Franziska (2016):

Schädel-Hirn-Traumata bei Kleintieren: Untersuchung von prognostischen Biomarkern im Blut.

Schädel-Hirn-Trauma (SHT) sind ein häufiger Vorstellungsgrund für Hunde im Notdienst. Eine Prognosestellung bezüglich des Überlebens zu einem frühen Zeitpunkt unterstützt Entscheidungen für ein weiteres therapeutisches Vorgehen.

Aus diesem Grund wurde in dieser Studie nach Blutparametern gesucht, die als prognostische Biomarker genutzt werden können und schnell zu evaluieren sind.

Die Krankenakten von insgesamt 732 Patienten der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover wurden retrospektiv im Zeitraum zwischen Januar 1998 und September 2015 bezüglich Natrium-Wert und Gerinnung (Prothrombin-Zeit (PT)/ partielle Thromboplastin-Zeit (PTT)) evaluiert. Zusätzlich wurde retrospektiv bei Patienten, die von Residents oder Diplomates des European College of Veterinary Neurology (ECVN) untersucht wurden, ein Modified Glasgow Coma Scale (MGCS) festgelegt. Des Weiteren wurden Patientenbesitzer telefonisch bezüglich des Auftretens einer posttraumatischen Epilepsie (PTE) ihres Hundes interviewt.

Insgesamt konnten 327 Hunde in die Studie eingeschlossen werden. Dabei handelte es sich bei 158 Tieren um Patienten mit einem SHT und bei 169 Tieren um Patienten mit Traumata, die nicht den Kopf betrafen (EHT). Die Patienten wurden anhand ihres initialen Blutnatrium-Wertes wie folgt eingeteilt.

 Hyponatriämie

 Normaler Na-Wert

 Leichte Hypernatriämie

 Schwere Hypernatriämie

Zusammenfassung

Des Weiteren wurden Patienten mit einem MGCS (n=43) bezüglicher einer dokumentierten Gerinnung analysiert (n=25) und wie folgt eingeteilt.

 Verlängerte PT/PTT

 Normale PT/PTT

 Verkürzte PT/PTT

Bei Patienten, die eine PTE entwickelten, wurde untersucht, zu welchem Zeitpunkt nach dem Trauma erste Anfallsgeschehen auftraten.

Insgesamt verstarben 20,89% der Tiere mit SHT und 8,28% der EHT-Patienten. Bei SHT-Patienten mit Hypernatriämie verstarben 22,03%, hingegen verstarben bei den EHT-Patienten mit Hypernatriämie lediglich 2,70% der Hunde.

In dieser Studie konnte dennoch kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Höhe des Na-Wertes und der Sterblichkeit (p=0,6357), zwischen der Höhe des Na-Wertes und der Entwicklung einer PTE (p=0,4520), sowie zwischen dem MGCS und dem Na-Wert (p=0,4006) berechnet werden. Bei Hunden mit einem Blutnatrium-Wert von über 160 mmol/l bestand eine Sterblichkeit von 100%.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SHT-Patienten, die eine Hypernatriämie entwickeln versterben eher als Patienten mit Traumata, die nicht den Kopf betreffen, und eine Hypernatriämie aufweisen. Außerdem versterben Patienten mit einem Blutnatrium-Wert von über 160 mmol/L mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit. In 12,66 % der Fälle mit SHT entwickelte sich eine PTE, die vor allem bei der späten Form initial mit einer Hyponatriämie verbunden war.

Im Unterschied zu den Natriumwerten konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem MGCS und der Gerinnung, sowohl zwischen MGCS und PTT (p=0,0006), als auch zwischen MGCS und PT (p=0,0306) errechnet werden.

Die deutliche Korrelation zwischen einer verlängerten Gerinnung und einem niedrigen MGCS ist ein klinisch gut anwendbarer, prognostischer Biomarker.

Ähnliche Veränderungen in der Gerinnung bei SHT-Patienten wurden auch in der Humanmedizin gefunden. Da die Pathogenese noch nicht vollständig geklärt ist,

Zusammenfassung

könnte der Hund als natürlich vorkommendes Tiermodell für den Menschen mit SHT entwickelt werden.

Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden zwei Fälle von Patienten mit SHT beschrieben, die in Folge des Traumas eine PTE entwickelten. Bei beiden Tieren traten nach Beendigung der antikonvulsiven Therapie erneute epileptische Anfälle auf. Die Ereignisse, die in diesem Fallbericht beschrieben werden, zeigen die fortbestehenden, fehlenden Therapiemöglichkeiten des Sekundärschadens nach einem Trauma auf. Es ist klinisch von Interesse, Therapiemöglichkeiten zu entwickeln, um die Epileptogenese nach SHT zu verhindern. Derzeit sollten Patienten mit SHT prophylaktisch mit antikonvulsiver Therapie behandelt werden.

Außerdem ist bei erstmaligem Wiederauftreten von Anfällen eine sofortige Therapieeinleitung zu empfehlen.

Summary

Riese, Franziska (2016)

Traumatic brain injuries in small animals: Evaluation of prognostic biomarkers.

Traumatic brain injuries (TBI) are frequent causes for presentation of patients in the emergency clinic. Early knowledge about the odds of survival of the dogs is necessary for treatment decisions. Thus, the aim of this study was to evaluate different blood values, which may be used as prognostic biomarkers and are easy and quick to analyze.

Medical records of 732 patients of the Department of Small Animal Medicine and Surgery of the University of Veterinary Medicine Hannover were retrospectively evaluated during the period of time between January, 1998 and September, 2015.

Blood work of patients was analyzed regarding sodium-levels and coagulopathy (prothrombin time (PT)/ partial thromboplastin time (PTT)). Additionally, the Modified Glasgow Coma Scale (MGCS) of 43 patients was evaluated retrospectively, when the neurological examination was performed by a resident or diplomate of the European College of Veterinarian Neurology (ECVN). Moreover, owners of patients were interviewed by telephone regarding outcome of their dogs and development of posttraumatic epilepsy.

327 dogs fulfilled the inclusion criteria. 158 dogs were presented with TBI and 169 dogs were presented with another trauma excluding the head (EHT). Patients were divided into groups depending on their sodium-levels of the initial blood examination.

 Hyponatremia

 Normal Sodium-levels

 Mild Hypernatremia

 Severe Hypernatremia

Furthermore, the coagulation profile was evaluated in patients with MGCS (n=43) and the following groups were defined:

 Prolonged PT/PTT

Summary

 Normal PT/PTT

 Shortened PT/PTT

In patients developing PTE, the point of time of seizure onset in consequence of the trauma was evaluated.

20.89% of patients with TBI and 8.28% of those with EHT were non-survivors.

22.03% of the dogs with TBI that developed hypernatremia died, whereas only 2.70%

of EHT-patients with hypernatremia were non-survivors.

Nevertheless there was no significant correlation between the blood levels of sodium and mortality (p=0.6537), between levels of sodium and development of PTE (p=0.4520) and between MGCS and sodium-levels (p=0.4006). However, in dogs of the current study the mortality was 100%, if dogs developed a sodium-level above 160 mmol/L.

In summary, patients with TBI and hypernatremia more often die than dogs with EHT and hypernatremia. Furthermore, we could prove that dogs with TBI often develop PTE (12.66%); late PTE was associated with initial hyponatremia.

A significant correlation between MGCS and PT (p=0.0306), as well as between MGCS and PTT (p=0.0006) was detected. The obvious correlation between a prolonged coagulation and a low MGCS make PT and PTT easy usable, clinical prognostic biomarker for TBI in dogs. Moreover, alterations of the coagulation profile in dogs with TBI show similarities to findings in human patients.

Therefore, dogs can be considered to be a beneficially animal model for further studies about coagulopathy in TBI-patients.

In the second part of the thesis two canine patients with TBI and development of PTE were reviewed and described. In both dogs seizures reappeared after discontinuing antiseizure treatment. Both cases demonstrate the still existing lack of preventive therapy of PTE due to secondary trauma. New treatment strategies to prevent secondary injury and epileptogenesis are definitely needed. Currently, prophylactic

Summary

therapy with antiseizure drugs is initiated. Additionally, immediate treatment with anticonvulsive drugs is necessary after the first seizure appearance in late PTE.

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The more head punches during a boxer's career, the bigger is the risk.

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