Jamel Khamassi Untersuchung der Adhäsion von Thrombozyten2017
Jamel Khamassi
Untersuchung der Adhäsion von Thrombozyten mittels Partikel
simulation und mikrofluidischer Experimente
Forschungsberichte zur Fluidsystemtechnik
Herausgegeben von Prof. Dr.-Ing. Peter F. Pelz
Band 16
Untersuchung der Adh¨ asion von
Thrombozyten mittels Partikelsimulation und mikrofluidischer Experimente
Vom Fachbereich Maschinenbau an der Technischen Universit¨at Darmstadt zur Erlangung des akademischen Grades eines
Doktor-Ingenieurs (Dr.-Ing.)
genehmigte
D i s s e r t a t i o n
vorgelegt von Dipl.-Ing. Jamel Khamassi
aus Mainz
Berichterstatter: Prof. Dr.-Ing. Peter F. Pelz Mitberichterstatter: Prof. Dr. rer. nat. Peter Bugert Tag der Einreichung: 07.08.2017
Tag der m¨undlichen Pr¨ufung: 05.12.2017
Darmstadt 2017 D 17
D 17 (Diss. TU Darmstadt)
Shaker Verlag Aachen 2018
Forschungsberichte zur Fluidsystemtechnik
Band 16
Jamel Khamassi
Untersuchung der Adhäsion von Thrombozyten mittels Partikelsimulation und
mikrofluidischer Experimente
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Zugl.: Darmstadt, Techn. Univ., Diss., 2017
Copyright Shaker Verlag 2018
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Printed in Germany.
ISBN 978-3-8440-6325-7 ISSN 2194-9565
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Vorwort des Herausgebers
Kontext
In der westlichen Gesellschaft kann heute jeder zweite Tod auf Atherosklero- se zur¨uckgef¨uhrt werden. Im Jahr 2012 verursachte Atherosklerose in den USA 312 Mrd. USD Behandlungskosten. Bis zum Jahr 2030 wachsen die Kosten f¨ur die US-Bev¨olkerung auf vermutete 800 Mrd. USD. Damit ist die gesellschaftliche Notwendigkeit der Forschung skizziert. Man muss sich allerdings die Frage erlau- ben, warum ein Str¨omungsmechaniker sich dem Thema Atherosklerose widmet.
Nun kann der Blick makroskopisch oder mikroskopisch sein. Makroskopisch f¨uhrt Atherosklerose zu einer Ver¨anderung der Str¨omungsgeometrie sowie der struk- turmechanischen Eigenschaft der Gef¨aßw¨ande. Dies ist zweifelsfrei ein Thema f¨ur den Struktur- und Str¨omungsmechaniker. Interessanter ist aus meiner Sicht aber der mikroskopische Blick, den heute noch die Mediziner und Biophysiker mit ih- rer molekularen Brille f¨ur sich beanspruchen. Es stellt sich die Frage, ob nicht die kontinuumsmechanische Brille des Ingenieurs neue Erkenntnisse auch f¨ur die mi- kroskopische Sicht liefert. In der Verfahrenstechnik ist es ¨ublich molekulare Ad- sorptionsvorg¨ange auf kontinuumsmechanischer Ebene ¨uber ph¨anomenologische Modelle zu beschreiben. So bilden die Adsorptionsisothermen gemeinsam mit der Kontinuit¨atsgleichung in differentieller Form ein hyperbolisches Anfangswertpro- blem, das z.B. Chromatographie beschreibt. Solch ein kontinuumsmechanischer Blick auf Adh¨asion von Thrombozyten wurde bisher nicht gewagt.
Es wird heute davon ausgegangen, dass Atherosklerose seinen Ausgang in zen- tralen Vorg¨angen der prim¨aren H¨amostase, d.h. in der Adh¨asion von Thrombo- zyten an das Endothel hat. Die Adsorption geschieht in einer Schl¨ussel-Schloss- Reaktion an zwei m¨oglichen Eiweißmolek¨ulen: (i) Fibrinogen oder (ii) von Wil- lebrand Faktor.
Methoden und Ergebnisse
Herr Khamassi gliedert seine Arbeit in zwei Teile, die durch die Fragestellung, n¨amlich die der Adh¨asion von Thrombozyten, verbunden sind. Herr Khamassi
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nutzt im ersten Teil und erkl¨art im zweiten Teil den Zusammenhang zwischen Adsorption und Wandschubspannung bzw. Wandscherrate.
Aus der Literatur ist bekannt, dass Gef¨aßerkrankungen dann selten auftreten, wenn die Wandschubspannung ca. 1.5 Pa ist. Herr Khamassi konnte im ersten Teil seiner Arbeit zeigen, dass sich Gef¨aße in der Tat so verzweigen, dass diese physiologisch optimale Wandschubspannung erreicht wird. Hierzu variierte Herr Khamassi vollfaktoriell den Verzweigungswinkel und das Durchmesserverh¨altnis der beiden abgehenden Gef¨aße. Der Zusammenhang mit dem eingehenden Ge- f¨aßdurchmesser wird ¨uber das Gesetz von Murray (1926) hergestellt, das eine energetisch optimale Verzweigung darstellt. Der geometrische Parameterraum wird damit nur durch zwei L¨angenverh¨altnisse, n¨amlich Winkel und Durchmes- serverh¨altnis aufgespannt. Herr Khamassi kann damit einen Zusammenhang zwi- schen Verzweigungsgestalt und pathologischer Wandschubspannung herstellen.
Der Nutzen ist unmittelbar ersichtlich: In der Vorsorge k¨onnen m¨oglicherweise sch¨adliche Verzweigungsgestalten schon fr¨uhzeitig identifiziert werden.
Der Zweite Teil der Arbeit von Herrn Khamassi unterscheidet sich in den Metho- den fundamental vom ersten Teil der Arbeit. Nun k¨ummert sich Herrn Khamassi um die Adh¨asion von Thrombozyten auf der molekularen Ebene allerdings mit der erw¨ahnten kontinuumsmechanischen Brille, ein Blick der im Kontext der pri- m¨aren H¨amostase g¨anzlich neu und damit f¨ur die Medizin auch ungewohnt ist.
Herr Khamassi nutzt hierzu vier Methodenbausteine:
i) Erstens bildet er die wandnahe Bewegung von Thrombozyten im Blutplas- ma als Mehrphasenstr¨omung ab. Dabei nutzt er die Lagrange Partikelbe- rechnungsmethoden SPH (smooth particle hydrodynamics).
ii) zweitens nutzt er eine auf Herz aufbauende Kontaktmechanik, die auch ad- h¨asive Kr¨afte abzubilden vermag. Dadurch kann Herr Khamassi die Sorp- tion, d.h. deren Adsorption, Desorption und der sich daraus ergebenden Agglomeration von Thrombozyten sowie deren rollende Bewegung auf der Endothelschicht beschreiben. Hierzu macht Herr Khamassi in einem gene- rischen numerischen Versuch umfangreiche Parameteruntersuchungen.
iii) drittens verallgemeinert Herr Khamassi die gefundenen Ergebnisse dimen- sionsanalytisch indem er das Verh¨altnis von viskoser Deformationsarbeit zur Adh¨asionsarbeit als wesentliches dimensionsloses Produkt erkennt. Das dimensionslose Produkt nennt er PDplatelet drag number. Es ist als Ka- pillarzahl in anderen Kontexten bekannt.
iv) viertens modelliert er die Adsorption an den beiden Eiweißen Fibrinogen oder von-Willebrand-Faktor ¨uber ein scherratenabh¨angiges Sorptionsmo- dell. Mit dieser ph¨anomenologischen Herangehensweise gelingt Herrn Kha- massi eine sehr elegante und klare Darstellung der Sorption.
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Durch die Kombination von Simulation, Ph¨anomenologie und Dimensionsanaly- se gelingt es Herrn Khamassi mit nur sehr wenigen physikalisch motivierbaren Modellparametern (zwei asymptotische Sorptionsenergien f¨ur Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor, Relaxationszeit, asymptotischer Verlauf der Adsorption in Abh¨angigkeit von PD) zentrale Vorg¨ange der prim¨aren H¨amostase in Abh¨an- gigkeit der Scherrate darzustellen. Damit wird ein wesentlicher Schritt weg von einer reinen Empirie in Richtung physiko-chemisches Verst¨andnis gegangen.
Darmstadt, im Dezember 2017
Prof. Dr.-Ing. Peter F. Pelz
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Vorwort des Autors
Mein besonderer Dank gilt Herrn Professor Peter Pelz f¨ur die Annahme der fachlichen Betreuung dieser Arbeit. Dar¨uber hinaus bedanke ich mich f¨ur die interessanten Gespr¨ache und Anregungen aus denen der interdisziplin¨are Cha- rakter dieser Arbeit erwachsen ist. Der Grundstein hierf¨ur wurde bereits in der Vorlesung Biofluidmechanik von Professor Peter Pelz gelegt, die mich sehr inspi- riert hat.
Herrn Professor Peter Bugert danke ich herzlich f¨ur die ¨Ubernahme des Korefe- rats und f¨ur die Bereitstellung des Labors am Institut f¨ur Transfusionsmedizin und Immonologie, am DRK-Blutspendedienst in Mannheim. An dieser Stelle m¨ochte ich mich bei der gesamten Gruppe und im speziellen bei Dr. Angelika Schedel bedanken, die mich in die Laborumgebung unterwiesen hat.
Mein besonderer Dank gilt auch meinem Betreuer Herrn Dr. Claas Bierwisch am Fraunhofer Institut f¨ur Werkstoffmechanik (IWM) in Freiburg, der mir stets im fachlichen Austausch zur Seite stand.
Ich danke der Fraunhofer-Gesellschaft f¨ur die M¨oglichkeit zur Teilnahme an dem USA Auslandsprogramm ’Fraunhofer-Delaware Technology Summit’. In diesem Zusammenhang m¨ochte ich mich bei Dr. Karen Fong f¨ur die Unterweisung am
’Delaware Biotechnology Institute’ bedanken.
Allen Kollegen am Fraunhofer IWM und am Institut f¨ur Fluidsystemtechnik der TU Darmstadt m¨ochte ich f¨ur das angenehme Arbeitsklima, den regen Austausch und die Kollegialit¨at danken.
Meinen Eltern und Freunden gilt mein wichtigster Dank, f¨ur den R¨uckhalt und Beistand den ich stets durch sie erfahren habe. Durch Eure Unterst¨utzung wurde mein Werdegang erm¨oglicht. Ich danke Euch von Herzen.
Hiermit erkl¨are ich, dass ich die vorliegende Arbeit, abgesehen von den in ihr ausdr¨ucklich genannten Hilfen, selbstst¨andig verfasst habe.
Darmstadt, im August 2017 Jamel Khamassi
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Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung 1
1.1. Physiologischer Hintergund . . . 2 1.2. Beschreibung der Blutsuspensionen . . . 4 1.3. Simulation von Thrombozyten . . . 5
2. Methoden zur Adh¨asionssimulation 7
2.1. Suspensionssimulation mittels Partikelmethoden . . . 7 2.2. Kontinuumssimulation mittels Lattice-Boltzmann Methode . . . . 12
I. Optimierung vaskularer Verzweigungen 19
3. Geometrische Optimierung 21
3.1. Str¨omungen in Bifurkationen . . . 21 3.2. Vergleich der Verzweigungsoptimierung mit der Physiologie . . . . 27
II. Thrombozytenadh¨asion in Scherstr¨omungen 31
4. Flusskammerexperiment 33
4.1. Pl¨attchenreiches Plasma . . . 33 4.2. Vollblut . . . 39 4.3. Beobachtung der Oberfl¨achenbedeckung . . . 42
5. Suspensionssimulation 45
5.1. Ein-Partikel-Studie zur Absch¨atzung der Kontaktmechanik . . . . 46 5.2. Mehrpartikel-Studie zur Bestimmung der Oberfl¨achenbedeckung . 49 5.3. Messung der Oberfl¨achenbedeckung . . . 54 5.4. Ableitung eines analytischen Modells . . . 57 5.5. Fehlerabsch¨atzung der geometrischen Statistik . . . 59
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Inhaltsverzeichnis
5.6. Modellvalidierung am Vollblut-Flusskammerexperiment . . . 60 5.7. Thrombozytenadh¨asion bei kleinen Scherraten . . . 61 5.8. Einfluss der Aktivierung auf die Adh¨asion . . . 63
III. Adh¨asionsdynamik in beliebigen Geometrien 65
6. Adsorptionsmodell im Kontinuum 67
6.1. Anwendung des Adsorptionsmodells in Gitterelementen . . . 67 6.2. Modellvergleich . . . 75 6.3. Modellgrenzen . . . 82
7. Diskussion 85
7.1. Einordnung in den Stand der Wissenschaft . . . 86 7.2. Ausblick . . . 93
Literaturverzeichnis 95
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