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4. Diskussion

Nifedipin, ein vor allem zur Behandlung von arterieller Hypertonie und koronarer Herzkrankheit eingesetztes Dihydropyridin, ist ein bekannter Blocker des L-Typ- Ca2+-Kanals und kann bei Säugetieren in vitro und in vivo epileptische Aktivität verringern (Wong und Rahwan, 1989; Larkin et al., 1992b; Straub et al., 2000a;

Straub et al., 2000b; Kriz et al., 2003). Allerdings wurde bei Versuchen an Hirnschnitten von Säugetieren und des Menschen vor der Reduktion der epileptischen Aktivität eine Steigerung der Repetitionsrate registriert, deren Ursache in einer Blockade von K+-Kanälen liegen könnte (Straub et al., 2000a;

Gorji et al., 2003). Dieser Effekt wurde ebenfalls bei Applikation des Ca2+-Kanal- Blockers Verapamil beobachtet (Aicardi und Schwartzkroin, 1990; Pohl et al., 1992).

Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung des L-Typ-Ca2+-Kanalblockers Nifedipin auf den späten spannungsabhängigen Kaliumauswärtsstrom (sog. delayed rectifier) an Neuronen von Säugetieren zu untersuchen. Um einen Wirkmechanismus von Nifedipin über Ca2+-abhängige K+-Kanäle auszuschließen, wurden die Ca2+-Kanäle während des gesamten Versuches durch Umspülung mit Kobaltchlorid blockiert.

Der Hippocampus wurde als Untersuchungsobjekt gewählt, da er durch viele vorherige Untersuchungen weltweit ein etabliertes Modell für neurophysiologische Experimente darstellt. Zudem werden viele partielle epileptische Anfälle durch Hippocampus-Läsionen hervorgerufen (Poeck und Hacke, 2001). Nifedipin wirkt an Schnittpräparaten des Hippocampus des Meerschweinchens deutlich stärker dosisabhängig als am Neocortex und supprimiert bei epileptiformen Feld- potentialen (EFP) sowohl die Frequenz als auch die Fläche unterhalb der EFPs.

Dieser Effekt ist in den meisten Fällen vollständig reversibel (Straub et al., 2000a).

TEA wurde als Kontrollsubstanz gewählt, da sie ein bekannter K+-Kanalblocker ist und da die Dihydropyridin-sensitiven Kaliumkanäle ebenfalls TEA-sensitiv zu sein scheinen (Fagni et al., 1994). Die blockierende Wirkung von TEA ist nicht nur auf den späten spannungsabhängigen Kaliumauswärtsstrom begrenzt: TEA wirkt auch an anderen spannungsabhängigen sowie an Ca2+-sensitiven, ATP-sensitiven sowie

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an Rezeptor-gekoppelten K+-Kanälen antagonisierend (Watson und Girdlestone, 1995). Hohe Konzentrationen an TEA blockieren allerdings vor allem den späten spannungsabhängigen K+-Kanal (Fagni et al., 1994).

In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass Nifedipin einen blockierenden Effekt auf den späten spannungsabhängigen Kaliumauswärtsstrom an hippocampalen Neuronen der Ratte und corticalen Neuronen des Menschen hat.

Dieser Effekt ist konzentrationsabhängig. Bei Rattenneuronen ergibt sich eine IC50

von 420 nM; dieser Wert liegt etwas niedriger als die veröffentlichten IC50-Werte von Nicardipin (1,5 µM) und Nimodipin (2 µM) bei Mausneuronen (Valmier et al., 1991) bzw. von Nifedipin (3,5 µM) bei Aplysia-Neuronen (Nerbonne und Gurney, 1987). Die IC50 bei menschlichen Neuronen liegt mit 80 nM deutlich niedriger. Die stärkste Suppression wurde bei einer Nifedipinkonzentration von 100 bzw 20 µmol/l gemessen: Abnahme des delayed rectifier um 89% bei menschlichen Neuronen (20 µM) und um 95% bei Neuronen der Ratte (100 µM). Bei einer Nifedipin-Konzentration von 0,3 µmol/l wurde noch 48 % (Mensch) bzw. 50%

(Ratte) des delayed rectifiers blockiert. Eine ähnliche prozentuale Reduktion konnte bei Applikation von 20 mmol/l TEA registriert werden (Abnahme um 55 % bei Rattenneuronen und um 59 % bei menschlichen Neuronen). Der Effekt durch Nifedipin ist nach Auswaschen nicht vollständig reversibel, was vermutlich einerseits durch den natürlichen Run-down der Zellen bedingt ist. Andererseits wurde schon mehrfach beschrieben, dass der blockierende Effekt von Nifedipin auf K+-Kanäle durch alleiniges Auswaschen nur teilweise, durch Photoinaktivierung allerdings vollständig reversibel ist (Nerbonne und Gurney, 1987; Valmier et al., 1991).

Demnach ist das Dihydropyridin Nifedipin nicht nur ein Antagonist des L-Typ- Calcium-Kanals, sondern hat im gemessenen Konzentrationsbereich von 0,3 µmol/l bis 100 µmol/l auch eine ausgeprägte supprimierende Wirkung auf neuronale Kaliumkanäle der Ratte und des Menschen.

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Die Blockierung des delayed rectifier durch Dihydropyridine konnte bereits an Neuronen von Weichtieren (Aplysia) sowie von Wirbeltieren (embryonale und neonatale Maus) dargestellt werden:

Nerbonne und Gurney zeigten schon 1987, dass die Dihydropyridine Nifedipin und Nisoldipin außer Ca2+-Strömen zusätzlich sowohl den späten (delayed rectifier) als auch den frühen (A-current) spannungsabhängigen K+-Strom von bag cell- Neuronen der Meeresschnecke Aplysia californica blockieren. Nifedipin blockierte Ca2+-Kanäle mit einer IC50 von 1,4 µM, die IC50 für die spannungsunabhängige Blockade von K+-Kanälen betrug für den delayed rectifier 3,5 µM und für den A- current 5 µM. Bei Vertebraten (Ganglion cervicale superior und Hinterstrangneurone von neonatalen Ratten; Ganglion ciliare von embryonalen Hühnern) konnten sie allerdings keinen Effekt von Nifedipin auf K+-Ströme feststellen.

Diesen Beweis erbrachten dann Valmier et al. 1991: Die Dihydropyridine Nicardipin und Nimodipin blockierten selektiv den Ca2+-unabhängigen K+- Auswärtsstrom (delayed rectifier) an Hinterstrangneuronen von embryonalen Mäusen. Dieser Effekt war sowohl spannungs- als auch konzentrationsabhängig sowie partiell reversibel. Die IC50 betrug für Nicardipin 1,5 µmol/l, für Nimodipin 2 µmol/l. Die inhibierende Wirkung von bekannten Calcium-Kanal-Blockern auf Calcium-unabhängige Kaliumkanäle erklärten die Autoren durch die strukturelle Ähnlichkeit von Calcium- und Kalium-cDNA-Sequenzen und vermuteten demnach homologe Bindungsstellen an diesen Kanälen.

1994 untersuchten Fagni et al. in Patch-Clamp-Experimenten den Einfluss von verschiedenen Dihydroyridinen (darunter Nifedipin) auf K+-Ströme an kultivierten zerebellären Körnerzellen neugeborener Mäuse. Sie konnten nachweisen, dass sowohl Ca2+-abhängige als auch Ca2+-unabhängige Kaliumströme (delayed rectifier) inhibiert wurden. Die ausgeprägteste Inhibition aller getesteten Substanzen erfolgte durch Nicardipin, der geringste Effekt war bei Applikation des Calciumagonisten BAY K 8644 zu registrieren. Es ergab sich kein additiver inhibierender Effekt bei zusätzlicher Applikation von TEA (Tetraethylammonium),

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weswegen vermutet wurde, dass die TEA-sensitiven Kaliumkanäle ebenfalls Dihydropyridin-sensitiv sind.

Auch an nicht-neuronalen Zellen wurde eine inhibierende Wirkung von Dihydropyridinen auf Kaliumkanäle beschrieben: Kass und Tsien (1975), Hume (1985) und Richard et al. (1988) beschrieben diesen Effekt an Herzmuskelzellen.

Jacobs und DeCoursey berichteten 1990 über eine Kaliumkanalblockade von Alveolarepithelzellen durch Calciumantagonisten.

Da eine Wirkung von Nifedipin über Calcium-abhängige Kaliumkanäle durch die Umspülung der Zellen mit Cobaltchlorid ausgeschlossen ist, muss Nifedipin direkt auf den KV-Kanal (später spannungsabhängiger Kaliumstrom) wirken. Manche Autoren vermuten eine homologe Bindungsstelle für Dihydropyridine an Calcium- und Kaliumkanälen (Valmier et al., 1991). Allerdings können auch Calciumantagonisten anderer Klassen Calcium-unabhängige Kaliumströme blockieren. So konnte z.B. für das Phenylalkylamin Verapamil eine antagonisierende Wirkung auf Kaliumkanäle an folgenden neuronalen und nicht- neuronalen Zellen beschrieben werden: Lymphozyten, Alveolarepithelzellen, Nierenzellen, kleinzelliges Bronchialkarzinom, braune Fettzellen, Tabak- Protoplasten, Enterozyten, „outer hair cells“ im Innenohr, isolierte Schneckenneurone, Hinterstrang-Ganglienzellen des Huhns und Hippocampus des Meerschweinchens (Madeja et al., 2000).

Für den Wirkmechanismus von Verapamil und Nifedipin werden unterschiedliche Bindungsstellen angenommen. Die Bindung des Phenylalkylamins Verapamil soll am geöffneten Kaliumkanal, evtl. am 6. transmembranösen Segement S6, von der zytoplasmatischen Seite aus erfolgen (Rampe et al., 1993; Madeja et al., 2000).

Beim Dihydropyridin Nifedipin dagegen vermuten Nerbonne und Gurney (1987) aufgrund des Inaktivierungsmusters eine Bindung der Substanz an geschlossene K+-Kanäle nach einem modulierten Rezeptor-Modell, so dass die Anzahl der möglichen Konfigurationen reduziert wird. Es war nicht Ziel dieser vorliegenden Arbeit, den molekularen Wirkmechanismus der Kaliumblockade von Nifedipin zu

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untersuchen, aber die Ergebnisse mit einer bleibenden Nichtinaktivierung des delayed rectifier deuten ebenfalls darauf hin, dass Nifedipin den geschlossenen Kaliumkanal blockiert.

Nachdem in vorhergehenden Arbeiten eine inhibierende Wirkung von Nifedipin auf den delayed rectifier an Neuronen von Weichtieren sowie embryonalen und neugeborenen Wirbeltieren dokumentiert worden ist, konnte mit der vorliegenden Arbeit dieser Effekt auch an Neuronen adulter Wirbeltiere und an Neuronen des Menschen verifiziert werden.

Die inhibierende Wirkung auf den späten spannungsabhängigen Kaliumstrom und die daraus folgende Steigerung der elektrischen Aktivität im neuronalen Netzwerk bietet eine Erklärung für die transiente Steigerung der Repetitionsrate epileptischer Entladungen nach Nifedipingabe.

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Lebenslauf

Lebenslauf

Persönliche Daten Frauke Otto

geboren am 27.11.1975 in Braunschweig ledig

Eltern Roswitha Otto, geb. von Einem

Dipl.-Math. Dieter Otto, verstorben 1984 Schulausbildung

1982 – 1986 Grundschule Lipperode

1986 – 1995 Ostendorf-Gymnasium Lippstadt 1995 Abitur, Gesamtnote 1,0 (0,91) Studium

10/95 – 06/02 Studium der Humanmedizin an der Westfälischen Wilhelms-Universität (WWU) Münster

09/97 Physikum, Note 1,66

09/98 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note 2,0

09/98 – 03/99 Studium an der St. George’s Hospital Medical School in London, England

03/99 – 10/99 Studium an der Tufts University in Boston, USA 03/01 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note 2,0 04/01 – 08/01 PJ-Tertial Chirurgie (Clemens-Hospital Münster) 08/01 – 12/01 PJ-Tertial Neurologie (Universitätsklinikum Münster) 12/01 – 03/02 PJ-Tertial Innere Medizin (Clemens-Hospital Münster) 06/02 3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung, Note 1,0

21.06.02 Teilapprobation

Begleitende Tätigkeiten

SS 96 Aushilfskraft in der Krankenpflege, Dreifaltigkeits- Hospital Lippstadt

02/97 – 03/97 Pflege und medizinische Versorgung von Kranken in Kalkutta, Indien (Orden „Missionaries of Charity“ von Mutter Teresa)

WS 97/98 Tutorin am Anatomischen Institut der WWU Münster Stipendien Studienstiftung des deutschen Volkes

DAAD (Auslandsstudium)

Rotary International (Auslandsstudium) Beruf

seit 08/02 Ärztin im Praktikum, Neurologische Klinik der Heinrich- Heine-Universität Düsseldorf

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Danksagung

7. Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. E.-J. Speckmann dafür, dass ich eine so interessante und wichtige Fragestellung wissenschaftlich bearbeiten durfte. Die sehr gute Betreuung der Arbeit sowie viele wertvolle Anregungen und Ideen haben zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen.

Für die Einführung in die Patch-Clamp-Technik und für die weitere intensive Betreuung im Labor möchte ich mich bei Frau Dr. E. Siep sowie bei Frau E. Boening bedanken.

Ganz herzlich danke ich auch Herrn Ali Gorji, MD, für viele gewinnbringende Diskussionen, Frau Birgit Herrenpoth und Frau Elke Naß für die Präparation der tierischen Gewebeschnitte sowie Frau Ingrid Winkelhues für Hilfestellungen bei der Softwarebenutzung.

Den Mitarbeitern der feinmechanischen Werkstatt danke ich für ihre schnelle Hilfe bei der Bewältigung von technischen Schwierigkeiten und allen anderen Mitarbeitern des Institutes für Physiologie für die gute Zusammenarbeit und das angenehme kooperative Arbeitsklima.

Ich danke meiner Mutter und meinem Bruder, Dipl.-Math. Dipl.-Inf. Martin Otto, der mir bei mathematischen Fragestellungen und Softwareproblemen zur Seite stand.

Abschließend möchte ich mich bei allen Patienten des Epilepsie-Zentrums Bethel in Bielefeld sowie der Universitätsklinik Münster besonders bedanken, die der wissenschaftlichen Verwertung ihres entnommenen Hirngewebes zugestimmt und somit diese Arbeit ermöglicht haben.

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Referenzen

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