Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKM, Münster, Deutschland. Genetikum, Neu-Ulm, Deutschland. Labor Becker und Kollegen, München, Deutschland

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Kinderheilkunde

Übersichten

Monatsschr Kinderheilkd

https://doi.org/10.1007/s00112-021-01165-1 Eingegangen: 1. Januar 2021

Angenommen: 12. Februar 2021

Berthold Koletzko, München Thomas Lücke, Bochum Ertan Mayatepek, Düsseldorf Norbert Wagner, Aachen Stefan Wirth, Wuppertal Fred Zepp, Mainz

W. Müller-Felber¹· K. Vill¹· O. Schwartz²· A. Blaschek¹· U. Nennstiel³· U. Schara⁴· G. F. Hoﬀmann⁵· D. Gläser⁶· M. Becker⁷· W. Röschinger⁷· G. Bernert⁸· A. Klein^9,10· H. Kölbel⁴

1Dr. v. Haunersches Kinderspital, Ludwig-Maximilians-Universität (LMU), München, Deutschland

2Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, UKM, Münster, Deutschland

3Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit, Oberschleißheim, Deutschland

4Klinik für Kinderheilkunde, Universitätsmedizin Essen (UME), Essen, Deutschland

5Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, UKHD, Heidelberg, Deutschland

6Genetikum, Neu-Ulm, Deutschland

7Labor Becker und Kollegen, München, Deutschland

8Gottfried von Preyer’sches Kinderspital, Wien, Österreich

9Universitäts-Kinderspital beider Basel, UKBB, Basel, Schweiz

10Universitäts-Kinderklinik Bern, Inselspital, Bern, Schweiz

Neugeborenenscreening auf spinale Muskelatrophie

Was muss der Pädiater wissen?

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist in mehr als 95 % der Fälle durch eine homozygote Deletion von Exon 7 des SMN1-Gens bedingt. Dieses Gen kodiert für das „Survival-motor-neuron“(SMN)- Protein, das eine zentrale Rolle u. a. in der Entwicklung des peripheren Nervensys- tems in den letzten Schwangerschafts- und den ersten Lebensmonaten spielt.

Das Fehlen des SMN-Proteins führt zu vorzeitiger Apoptose der Motoneurone.

Weniger als 5 % der Patienten weisen eine Compound-Heterozygotie auf, mit der Kombination einer Deletion in Exon 7 und einer zusätzlichen Punktmutation des anderen Allels.

Menschen besitzen als speziﬁsche Be- sonderheit eine zweite, fast identische Kopie des Gens, genanntSMN2, die sich vonSMN1lediglich durch den Austausch von 5 Basen unterscheidet. Diese Ba- senänderung führt zum geänderten Spli- cing des Gens. Das SMN2-Gen kann, wenn auch in deutlich reduzierten Maß, ebenfalls das notwendige SMN-Protein produzieren. Durch das aberrante Spli- cing reicht die Menge nicht aus, um die Krankheit zu verhindern. Das SMN2- Genstellt aktuell den wesentlichen Faktor dar, der den Krankheitsverlauf modiﬁ- zieren kann (.Abb.1). Der Schweregrad der Erkrankung verhält sich umgekehrt

proportional zur Anzahl derSMN2-Ko- pien: SMA-Typ-I-Patienten (Typ Werd- nig-Hoﬀmann, akute infantile SMA) besitzen meist nur eine bis 2 SMN2-Ko- pien, SMA-Typ-II-Patienten (intermedi- äre Form) 2 oder 3SMN2-Kopien und SMA-Typ III-Patienten (Typ Kugelberg- Welander, juvenile SMA) meist 3 oder 4SMN2-Kopien [2,7]. FehltSMN2hin- gegen vollständig, ist dies bei gleichzei- tigem Defekt imSMN1-Gen nicht mit dem Leben vereinbar.

NebenSMN2sind zahlreiche andere molekulare Mechanismen bekannt, die den Krankheitsverlauf beeinﬂussen kön- nen. Diese spielen allerdings nur in einzelnen ausgewählten Familien eine Rolle und eignen sich aktuell nicht dazu, den Verlauf der Erkrankung in der Screening- population vorherzusagen [24].

» Der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns

entscheidet über die klinische Wirksamkeit

Während bis vor einigen Jahren aus- schließlich eine supportive Therapie der SMA möglich war, stehen inzwischen zugelassene kausale Therapieansätze zur

Verfügung. Diese basieren entweder auf einer Steigerung der Synthese von SMN-Protein durch alternatives Splicing und Translation derSMN2-mRNA (Nu- sinersen [Spinraza

®

]) oder auf einem Genersatz vonSMN1durch einen vira- len Vektor (Onasemnogen abeparvovec [Zolgensma

®

^{], [17]).}

Der Zeitpunkt, zu dem die Behand- lung begonnen wird, ist entscheidend für die klinische Wirksamkeit. Aus diesem Grund bestehen weltweit Bemühungen, die SMA in das allgemeine Neugebore- nenscreening aufzunehmen. In mehre- ren Ländern wurden entsprechende Pi- lotprojekte gestartet (Deutschland, Bel- gien, USA, Taiwan, Australien, [1,3,22]), in den USA wurde das Neugeborenen- screening auf SMA bereits in die allge- meinen Screeningrichtlinien aufgenommen.

Spinale Muskelatrophie Schweregradeinteilungen

Traditionell wird die SMA klinisch entsprechend den motorischen Fähigkeiten, die maximal im Verlauf erreicht wurden, in verschiedene Schweregrade unterteilt.

SMA-Typ I (SMA1) ist die häuﬁgste Un- tergruppe und bezeichnet Kinder, die zu

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Übersichten

SMA1 (50 %) SMA2 (30%) SMA3a (10%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

SMA1 SMA2 SMA3a SMA3b

1 2 3 4 5

SMN2-Kopien

SMA3b (9%)

%

Abb. 18Inzidenz der Untertypen der spinalen Muskelatrophie (SMA) und Verteilung derSMN2-Kopien-Zahlen (in Prozent) in Abhängigkeit vom Schweregrad. (Modiﬁziert nach Wirth [23])

keinem Zeitpunkt das freie Sitzen erlernen. Die Erkrankung beginnt in den ersten Lebenswochen. Bedingt durch eine zunehmende Schwäche der Atemmusku- latur versterben ca. 90 % der Kinder innerhalb der ersten beiden Lebensjahre oder überleben mit der Notwendigkeit einer maschinellen Beatmung.

Patienten mit dem SMA-Typ II (SMA2) erreichen die Fähigkeit zu sitzen, erlernen allerdings nie frei zu stehen oder zu gehen (≥10 m ohne Hilfsmittel). Der Krankheitsbeginn liegt innerhalb der ersten 18 Lebensmonate. Die Prognose quoad vitam hängt im Wesentlichen von der Mitbeteiligung der Atemmuskulatur ab. Fast immer kommt es im Verlauf der Erkrankung zur Ausbildung einer ausgeprägten Skoliose.

Zum SMA-Typ III (SMA3 a,b) ge- hören Patienten, die die freie Gehfähig- keit zu mindestens zeitweilig erlangen.

Im Verlauf der Erkrankung kommt es allerdings bei ca. der Hälfte der Patienten zum Verlust der Gehfähigkeit (SMA3a).

Diese Patienten können eine normale Le- benserwartung aufweisen.

In seltenen Fällen (<1 %) liegt bereits zum Zeitpunkt der Geburt eine massi-

ve Schwäche, einschließlich der Atem- muskulatur mit Notwendigkeit der Be- atmung, vor. Diese Kinder werden dem SMA-Typ 0 zugeordnet. Umgekehrt gibt es sehr selten (>1 %) den Fall eines sehr späten Beginns im Erwachsenenalter, der als SMA-Typ IV bezeichnet wird.

Zwischen den einzelnen Unterfor- men, die für den klinischen Alltag eine sinnvolle Unterteilung darstellen, gibt es deutliche Überlappungen, sodass eher von einem Kontinuum als von klar abgetrennten Formen auszugehen ist.

» Zur Einteilung in „non- sitter“, „sitter“ und „walker“ gibt aktueller Funktionsstatus den Ausschlag

Mit der Möglichkeit einer kausalen The- rapie wird sich auch das klinische Spek- trum der SMA verändern. Möglicher- weise werden neue Phänotypen sichtbar werden, bei denen sich unter der Therapie einzelne Aspekte deutlich bessern, wäh- rend andere Symptome nicht oder nur ungenügend auf die Therapie ansprechen

[20]. Um diesen Veränderungen gerecht zu werden, wird inzwischen eine prag- matische Einteilung in „non-sitter“, „sitter“ und „walker“ vorgeschlagen, wobei der aktuelle Funktionsstatus ausschlag- gebend ist, und nicht das zu irgendei- nem Zeitpunkt beste erreichte motori- sche Funktionsniveau [16].

Therapeutische Möglichkeiten

Wesentlicher Bestandteil der Betreuung von Patienten mit SMA ist eine fachge- rechte symptomatische Therapie beste- hender Symptome entsprechend den in- ternationalen Empfehlungen [9,16].

Die aktuell verfügbaren kausal ori- entierten Therapien basieren darauf, die Menge an SMN-Protein, das für den Aufbau und Erhalt des neuromuskulären Systems notwendig ist, zu erhöhen. Hier- für stehen zwei verschiedene Ansätze zur Verfügung:SMN2-basierte Ansätze und die SMN1-Gen-Ersatztherapie durch einen AAV9-Genvektor.

DieSMN2-basierten Ansätze nutzen die Tatsache, dass dieses Gen grundsätz- lich die Fähigkeit besitzt, das korrekte SMN-Protein zu synthetisieren, im Un-

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terschied zu SMN1 allerdings durch einen Basenaustausch, der das Splicing von Exon 7 verändert, nur in deutlich reduziertem Ausmaß. Das Splicing kann durch Substanzen so modiﬁziert werden, dass es zur ausreichenden Syn- these des notwendigen SMN-Proteins kommt. Angewendet wird aktuell entweder die intrathekale Gabe von An- tisense-Oligonukleotiden (Nusinersen) oder die orale Gabe von „small mole- cules“ (z. B. Risdiplam

®

). Im Jahr 2016 wurde Nusinersen (Spinraza

®

) zuerst in den USA, später in Europa zugelassen und steht seitdem für sämtliche Formen der 5q-assoziierten SMA zur Verfügung.

Nusinersen muss nach einer Aufdosie- rungsphase alle 4 Monate intrathekal verabreicht werden.

Risdiplam ist inzwischen ebenfalls für die orale Behandlung der spinalen Mus- kelatrophie ab einem Alter von 2 Mona- ten für alle Patienten mit 5q-assoziierter SMA zugelassen.

Bei der Genersatztherapie wird ein vollständiges SMN1-Gen mithilfe eines AAV9-Vektors in die Zellen gebracht.

Diese Therapie ist als Onasemnogen abeparvovec (Zolgensma

®

) seit Mai 2019 in den USA und seit Juni 2020 in der EU für alle Patienten mit SMA-Typ I sowie für Patienten, unabhängig vom klinischen Schweregrad, mit≤3 Kopien des SMN2-Gens zugelassen. Die Behandlung erfolgt durch eine einmalige i.v.-Gabe; eine Wiederholung der Behandlung ist zu- mindest zum jetzigen Zeitpunkt wegen der nach der Therapie obligat gebildeten Antikörper gegen den Vektor nicht mög- lich. Richtlinien zur Verabreichung der Gentherapie und zur Nachsorge der Pati- enten wurden national und international erstellt [13,25].

Neugeborenenscreening Warum ist das Screening sinnvoll?

Bedingt durch den Mangel an SMN- Protein kommt zu einem anfangs noch kompensierten Untergang von Moto- neuronen und im Verlauf zur klinisch fassbaren Dekompensation. Insbeson- dere bei SMA-Typ I entwickeln sich innerhalb kürzester Zeit schwerste Läh- mungen. Tierexperimentelle Daten be-

Monatsschr Kinderheilkd https://doi.org/10.1007/s00112-021-01165-1

W. Müller-Felber · K. Vill · O. Schwartz · A. Blaschek · U. Nennstiel · U. Schara · G. F. Hoﬀmann · D. Gläser · M. Becker · W. Röschinger · G. Bernert · A. Klein · H. Kölbel

Neugeborenenscreening auf spinale Muskelatrophie. Was muss der Pädiater wissen?

Zusammenfassung

Im Dezember 2020 hat der Gemeinsame Bundesausschuss beschlossen, dass das Screening auf spinale Muskelatrophie (SMA) in das allgemeine Neugeborenenscreening aufgenommen werden soll. Grundlage dieser Entscheidung war die Tatsache, dass inzwischen gezielte Behandlungsmöglichkeiten für die Patienten mit SMA zur Verfügung stehen und der Zeitpunkt, zu dem die Behandlung begonnen wird, entscheidend für den Erfolg der Therapie ist.

Das Neugeborenenscreening auf eine SMA basiert auf dem Nachweis einer homozygoten Deletion von Exon 7 im SMN1-Gen durch eine molekulargenetische

Analyse aus der Trockenblutkarte. In allen Fällen muss eine Bestätigungsdiagnostik aus einer zweiten Blutprobe im Rahmen der Konﬁrmationsdiagnostik mit Bestimmung derSMN2-Kopien-Zahl durchgeführt werden.

Die weitere Beratung und Therapie sollten in einer neuropädiatrischen Ambulanz mit Erfahrung in der Betreuung von Kindern mit SMA erfolgen.

Schlüsselwörter

Präsymptomatische Behandlung · SMN2- Kopienzahl-Variation · Screening-Programm · Gentherapie · Survival motor neuron gene

Newborn screening for spinal muscular atrophy. What must the pediatrician know?

Abstract

In December 2020 the Federal Joint Com- mittee in Germany decided that screening for spinal muscular atrophy (SMA) should be included in the general newborn screening.

This decision was based on the fact that targeted treatment options had become available for patients with SMA and that the time at which treatment is started is crucial for the success of the therapy.

Newborn screening for SMA is based on the detection of a homozygous deletion of exon 7 in theSMN1gene by molecular genetic analysis from the dried blood card. In all

cases conﬁrmatory diagnostics from a second blood sample must be performed as part of conﬁrmation diagnostics with determination of theSMN2copy number.

Further consultation and treatment should be carried out in a neuropediatric outpatient center with experience in the treatment of children with SMA.

Keywords

Presymptomatic treatment · SMN2-copy number · Screening-program · Gene therapy · Survival motor neuron gene

legen ebenso wie Befunde menschlicher Autopsien, dass das SMN-Protein besonders in den ersten Lebensmonaten eine Rolle für den Aufbau der neuromusku- lären Einheit spielt. Es besteht Einigkeit darüber, dass zugrunde gegangene Mo- toneurone wie andere Nervenzellen auch nur in einem geringen Maß regenerieren können.

In der Zulassungsstudie für Nusiner- sen (Study to Assess the Eﬃcacy and Safety of Nusinersen [ISIS 396443] in Infants With Spinal Muscular Atrophy, ENDEAR, [8]) wurden symptomatische Patienten mit SMA-Typ I behandelt.

In der Study of Multiple Doses of Nu- sinersen (ISIS 396443) Delivered to Infants With Genetically Diagnosed and Presymptomatic Spinal Muscular Atro- phy (NURTURE, [6]) wurden Kinder präsymptomatisch der Therapie zuge- führt. Ein Vergleich zwischen beiden belegt eindrücklich die Notwendigkeit des möglichst frühen Behandlungsbe- ginns. In der Beurteilung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlich- keit im Gesundheitswesen (IQWIG), die Grundlage für die Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses

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Übersichten

war, wird dieser Eﬀekt als „dramatisch verbessernd“ beurteilt [12].

» Zwischen dem Auftreten erster Symptome und korrekter Diagnose vergehen bislang bis zu 17 Monate

Daten von Patienten, die im Rahmen der Zulassungsstudien mit einer Gentherapie behandelt wurden, zeigen ebenfalls, dass der Zeitpunkt des Behandlungsbeginns zusammen mit dem Schweregrad der Er- krankung entscheidend für das motori- sche Outcome sind [15]. Daten, die im Rahmen von Anwendungsbeobachtun- gen von Nusinersen bei verschiedenen Unterformen der SMA erhoben werden, weisen durchgehend darauf hin, dass ein früher Behandlungsbeginn mit eindeu- tigeren Verbesserungen assoziiert ist als ein späterer Behandlungsbeginn. Ohne Neugeborenenscreening vergehen zwischen Auftreten erster Symptome und korrekter Diagnose bei SMA-Typ I im Mittel 2 Monate und bei SMA-Typ III sogar 17 Monate, mit entsprechendem Fortschreiten der Erkrankung und einer Verzögerung der lebensentscheidenden Therapie [19].

Ablauf

Die SMA wird 2021 ebenso wie die Sichel- zellkrankheit als weitere Zielkrankheit in das etablierte Neugeborenenscreening aufgenommen. Voraussetzung für die Durchführung des Screenings ist eine ärztliche Aufklärung der Eltern. Die Eltern erhalten in der Aufklärungsbro- schüre über das Neugeborenenscreening Informationen über das Krankheitsbild der SMA sowie über die grundsätzli- chen Behandlungsmöglichkeiten. Bei einem positiven Screeningbefund muss keine zweite Screeningkarte abgenom- men werden. Die Kinder sollen in einer neuropädiatrischen Ambulanz mit Er- fahrung in der Betreuung von Kindern mit SMA zur Konﬁrmationsdiagnostik vorgestellt werden.

Die Auswahl der Ambulanzen, die als primäre Ansprechpartner für die Screeninglabore zur Verfügung stehen,

erfolgte durch ein Expertengremium der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin in Kooperation mit der Gesellschaft für Neuropädiatrie und der Deutschen Gesellschaft für Muskelkran- ke.

In Österreich ist für Anfang 2021 ein Pilotprojekt geplant, um auch dort nach Schaﬀung der rechtlichen Voraus- setzungen das Neugeborenenscreening auf SMA zu etablieren. Auch in der Schweiz ist ein Antrag zur Aufnahme der SMA in das Neugeborenenscreening in Vorbereitung.

Wie wird gescreent?

Das SMA-Screening erfolgt aus derselben Trockenblutkarte, die ohnehin für das Neugeborenenscreening verschickt wird.

Aus der daraus extrahierten DNA wird mithilfe der quantitativen Polymerase- Kettenreaktion (PCR) nach einer homozygoten Deletion von Exon 7 desSMN1- Gens gesucht [4]. Bei mehr als 95 % der Patienten wird die SMA durch eine solche homozygote Deletion verursacht. Über- träger der SMA werden bei diesem Vor- gehen nicht erfasst.

Fehlt Exon 7 auf beiden Allelen, stellt sich im Gegensatz zu Kindern mit einem oder zwei intakten Allelen kein Signal dar. Pathologische Befunde werden aus derselben Trockenblutkarte kontrolliert, bevor sie dem Einsender mitgeteilt werden.

Wie ist das weitere Vorgehen bei auﬀälligem Screeningbefund?

Bei einem auﬀälligen Screeningbefund sollte sichergestellt werden, dass das Kind innerhalb weniger Tage in einer neuro- pädiatrischen Ambulanz mit Erfahrung in der Betreuung von Kindern mit SMA vorgestellt wird. Eine Liste von Zentren, die für die Betreuung dieser Kinder in Betracht kommen, liegt den Screeningla- boren, die das Neugeborenenscreening durchführen, vor. Der Einsender der Testkarte wird vom Screeninglabor be- nachrichtigt, informiert die Familie und stellt den Kontakt zum nächstgelegenen Muskelzentrum her.

Um die psychische Belastung der Fa- milie möglichst gering zu halten, sollte

innerhalb von einem bis zwei Werktagen nach dem Telefonat, in dem die Fami- lie über den Verdacht einer möglichen Erkrankung informiert wurde, ein Bera- tungstermin in einem qualiﬁzierten Mus- kelzentrum erfolgen.

» Nach Mitteilung des SMA- Verdachts soll kurzfristig die Beratung im Muskelzentrum erfolgen

Bei diesem Termin werden allgemeine In- formationen über die Erkrankung mitgeteilt und die Bestätigungsdiagnostik mit nochmaligem Nachweis der homozygoten Deletion im Exon 7 aus einer neu- en Blutprobe sowie die Bestimmung der SMN2-Kopien-Zahl, die für das weite- re therapeutische Vorgehen wichtig ist, veranlasst. In Einzelfällen, in denen der Familie kurz nach der Geburt die Reise ins nächste Muskelzentrum nicht zuge- mutet werden kann, kann die Blutentnah- me durch niedergelassene Ärzte oder die Geburtsklinik erfolgen. Wichtig ist eine enge Zusammenarbeit zwischen diesen Einrichtungen und dem Muskelzentrum, das die weitere Betreuung übernehmen wird.

Wenn nötig, müssen eine psychologi- sche Unterstützung der Familie sowie die Möglichkeit, sich mit Fragen auch kurzfristig nochmals an das Muskelzentrum zu wenden, gewährleistet sein. Der Fami- lie wird auf jeden Fall ein möglichst zeit- naher Folgetermin, bei dem das Ergebnis der Bestätigungsdiagnostik besprochen und das weitere Vorgehen festgelegt wird, angeboten.

Die Diagnose einer SMA gilt erst dann als bestätigt, wenn aus einer zweiten Blutprobe in einem humangenetischen Labor der Befund bestätigt wird. Die Bestätigungsdiagnostik, einschließlich der Bestimmung der SMN2-Kopien- Zahl, erfolgt mithilfe der „multiplex li- gation-dependent probe ampliﬁcation“

(MLPA). Diese Bestätigungsdiagnostik sollte in spätestens 10 Werktagen ab- geschlossen und der Befund mitgeteilt sein, um einen frühen Therapiebeginn zu gewährleisten.

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tem Befund weiterbetreut?

Die weitere Betreuung hängt ganz we- sentlich von der Zahl derSMN2-Kopien sowie vom klinischen Zustand des Kin- des ab. Je mehrSMN2-Kopien vorhanden sind, desto eher ist es möglich, dass die Kinder einen späteren Beginn der Er- krankung und einen milderen Verlauf haben können. Allerdings gibt es erheb- liche Überlappungen zwischen den einzelnen Gruppen, sodass rein aufgrund der SMN2-Kopien-Zahl keine sichere Abschätzung der Prognose möglich ist.

In zahlreichen Arbeitsgruppen weltweit wurde versucht, Vorgehensweisen zu deﬁnieren [5,10,11].

Bei Kindern mit keinen oder wenigen Symptomen und 2 oder 3 SMN2- Kopien wird den Eltern dringend geraten, schnellstmöglich eine Behandlung mit einer der zugelassenen Substanzen zu beginnen. Die Familien werden über die Vorteile, aber auch über die Nachtei- le der einzelnen Substanzen informiert.

Aufgrund der bisher vorliegenden Da- tenlage gibt es momentan keine klaren Kriterien, ob eher eine SMN2-basierte Therapie (z. B. Nusinersen) oder eine Ge- nersatztherapie (Onasemnogen abeparvovec) zum Einsatz kommen soll.

» Die weitere Betreuung richtet sich nach der SMN2 -Kopien-Zahl und dem klinischen Zustand des Kindes

In den seltenen Fällen mit einerSMN2- Kopie muss aufgrund des klinischen Be- funds überlegt werden, ob überhaupt eine medikamentöse Therapie begonnen werden soll, oder ob ein rein palliativer Ansatz angezeigt ist. Dies gilt besonders für Patienten, die bereits zum Zeitpunkt der Geburt beatmet werden müssen. In diesen Fällen ist die Prognose auch unter einer Therapie so schlecht, dass ernste Zweifel an der Sinnhaftigkeit einer me- dikamentösen Therapie bestehen.

Bei Patienten mit 4 Kopien vonSMN2 ist mit höherer Wahrscheinlichkeit da- von auszugehen, dass ein milderer Ver- lauf möglich ist. Vor diesem Hintergrund

bensmonaten unter engmaschiger Kon- trolle zuzuwarten. Spätestens bei Auftre- ten erster Symptome oder neurophysio- logischer Auﬀälligkeiten sollte allerdings mit einer Behandlung begonnen werden.

Eine Expertengruppe in USA schlägt sogar immer die sofortige Behandlung vor [10]. Entscheidet man sich zu einer Beob- achtungsstrategie, sollten auf jeden Fall in 3-monatigen Abständen neuropädia- trische und neurophysiologische Unter- suchungen in einem Zentrum mit Erfah- rung auf dem Gebiet der SMA durchge- führt werden.

Bei den wenigen Kindern mit 5 und mehrSMN2-Kopien wird zur Beobach- tungsstrategie geraten, da hier, wenn auch nur in seltenen Fällen, über die gesam- te Lebensspanne symptomfreie Patien- ten beschrieben wurden und somit eine Übertherapie vermieden werden muss.

Wie oft ist das Screening auﬀällig?

Bisherige Daten aus dem deutschen Pilot- projekt zeigen, dass bei ca. 1:7000 neugeborenen Kindern eine homozygote Dele- tion gefunden wird [18,22]. Diese Häu- ﬁgkeit entspricht weitgehend der Fre- quenz, mit der die SMA schon jetzt in Deutschland diagnostiziert wird [14,21].

Dies ist ein wesentlicher Hinweis, dass über kurz oder lang fast alle Kinder, die im Screening erfasst werden, auch klinisch erkranken und somit nicht in relevantem Umfang zeitlebens symptomfreie Indivi- duen diagnostiziert werden.

Welche Grenzen hat das Screening?

Nicht erfasst werden gesunde, heterozy- gote Anlageträger sowie Patienten mit der Kombination aus einer heterozy- goten Deletion und einer zusätzlichen Punktmutation. Aus diesem Grund wird bei einem kleinen Anteil der tatsäch- lichen SMA-Patienten (<5 %) die Dia- gnose im Neugeborenenscreening nicht gestellt werden. Deshalb muss bei klinischem Verdacht auf eine SMA beim älteren Kind die Molekulargenetik ggf.

mit Einbindung der Suche nach einer Punktmutation wiederholt werden. Dies unterscheidet sich nicht von anderen

screening eingeschlossen sind. Auch hier werden vereinzelt Patienten erst verspä- tet diagnostiziert, sodass bei klinischem Verdacht die Diagnostik wiederholt werden muss.

Was müssen werdende Eltern über das Screening wissen?

Die Eltern erhalten in der Aufklärungs- broschüre über das Neugeborenen- screening grundsätzliche Informationen über die SMA sowie die Möglichkeit, diese Krankheit durch eine gezielte Behand- lung günstig zu beeinﬂussen. Allerdings stehen momentan im Internet noch keine ausreichenden Informationen über den geänderten Ablauf der Krankheit bei rechtzeitiger Diagnosestellung zur Verfügung. Aufgrund der komplexen Situation sind die Eltern oft überfordert, und es ist schwierig, im Internet pas- sende Informationen zu ﬁnden. Umso wichtiger ist, dass bei einem positiven Screeningergebnis sofort Kontakt zu einem Zentrum mit Erfahrung auf dem Gebiet der SMA hergestellt wird, um eine kompetente und sachliche Information zu ermöglichen und unnötige Ängste zu vermeiden.

Fazit für die Praxis

4Die im Laufe des Jahres 2021 kom- mende Einbeziehung des Screenings auf 5q-assoziierte spinale Muskel- atrophie (SMA) in das allgemeine Neugeborenenscreening wird die Prognose dieser Erkrankung deutlich verbessern.

4Um dieses Ziel erreichen zu kön- nen, sollten die Verdachtsfälle rasch spezialisierten Zentren mit Erfah- rung auf dem Gebiet der SMA und einer adäquaten Infrastruktur, um die Verdachtsdiagnose zeitnah zu bestätigen, vorgestellt werden.

4Wenn nötig, sollte die Therapie zeit- nah eingeleitet werden, idealerweise noch bevor es zum Untergang von Motoneuronen kommt.

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Übersichten

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. W. Müller-Felber

Dr. v. Haunersches Kinderspital, Ludwig- Maximilians-Universität (LMU)

Lindwurmstr. 4, 80337 München, Deutschland Wolfgang.mueller-felber@med.lmu.de

Funding.Open Access funding enabled and organi- zed by Projekt DEAL.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.W. Müller-Felber: Vorträge in Industriesymposien (Avexis, Roche, Biogen), Advisory board (Roche, Biogen und Avexis). A. Klein: Vorträge in Industriesymposien (Roche, Biogen), Advisory board (Roche, Biogen und Avexis). K. Vill, O. Schwartz, A. Bla- schek, U. Nennstiel, U. Schara, G.F. Hoﬀmann, D. Gläser, M. Becker, W. Röschinger, G. Bernert und H. Kölbel geben an, dass kein Interessenkonﬂikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt.

Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.

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